(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 106727371 A(43)申请公布日 2017.05.31
(21)申请号 201611122869.9(22)申请日 2016.12.08
(71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司
地址 222047 江苏省连云港市经济技术开
发区(72)发明人 陈刚胜 胡春勇 王瑞军 李琴 (74)专利代理机构 北京戈程知识产权代理有限
公司 11314
代理人 程伟(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 31/445(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61P 25/28(2006.01)
权利要求书1页 说明书6页
(54)发明名称
盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法(57)摘要
本发明涉及盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法，具体涉及一种盐酸多奈哌齐片剂，含有盐酸多奈哌齐、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。本发明提供的盐酸多奈哌齐片剂，稳定性、溶出度较好，制备工艺简单，对贮存条件要求低，非常适合工业化生产。
CN 106727371 ACN 106727371 A
权 利 要 求 书
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1.一种盐酸多奈哌齐片剂，含有盐酸多奈哌齐、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，其特征在于，按重量比计崩解剂的含量少于30％。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，崩解剂由羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素共同组成。
3.根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的质量比选自1:0.4～0.8，可以是1:0.5～0.7，还可以是1:0.6。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，填充剂选自乳糖或微晶纤维素的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，填充剂选自乳糖和微晶纤维素，乳糖和微晶纤维素质量比选自1:0.5～1，可以是1:0.7～0.8，还可以是1:0.75。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，粘合剂选自聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁或硬质富马酸钠，助流剂选自二氧化硅。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，含有按重量比计：盐酸多奈哌齐1-10％，填充剂60-85％，崩解剂10-30％，粘合剂1-10％，润滑剂0.1-10％，助流剂0.1-10％。
8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，含有按重量比计：盐酸多奈哌齐2-4％，填充剂70-80％，崩解剂10-20％，粘合剂1-5％，润滑剂0.1-2％，助流剂0.1-3％。
9.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐片剂，其特征在于，每制剂单位含有盐酸多奈哌齐5mg。
10.一种权利要求1-9任一项所述盐酸多奈哌齐片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)预混：将盐酸多奈哌齐、崩解剂和填充剂混合均匀；2)湿法制粒：加入粘合剂湿法制粒，制粒结束后进行湿整粒；3)干燥整粒：湿颗粒干燥与整粒；4)总混：加入润滑剂和助流剂总混；5)压片；6)包衣。
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CN 106727371 A
说 明 书
盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法
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技术领域[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐药物组合物及其制备方法。
背景技术[0002]老龄化趋势让老年性痴呆患者数量增多，我国将进入老龄社会，同时伴随着一个不可忽视的问题-AD的发病率在逐年增高。调查发现：我国北方患AD的平均年龄为75、76岁，65岁以上人群中患AD的比率达15％以上。AD患者的日常生活能力下降，他们不认识配偶、子女，穿衣、吃饭、大小便均不能自理，特别是服药不便；有的还有幻听幻觉，给自己和周围的人带来无尽的痛苦和烦恼。AD病人的平均生存期为5.5年，AD症继心血管病、脑血管病和癌症之后，成了老人健康的“第四大杀手”。[0003]盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，对神经元乙酰胆碱酯酶选择性强，它通过抑制乙酰胆碱脂酶增加动物大脑乙酰胆碱含量，使直接参与神经传递的突触间中的乙酰胆碱含量增加，产生治疗效果，可以改善学习障碍对心脏和肠的乙酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用，因此选择性强，作用时间长，副作用小，无肝脏毒性等特点是治疗早老型痴呆较为理想的药物。[0004]中国专利201410109709.5公开了一种盐酸多奈哌齐分散片，重量百分比的组分如下：盐酸多奈哌齐1-5％，崩解剂40-90％，润滑剂及助流剂1-15％，粘合剂1-15％，其中粘合剂为聚维酮，崩解剂为低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素。中国专利200810225017.1公开了一种盐酸多奈哌齐口腔崩解片，处方组成如下：盐酸多奈哌齐2-50％，填充剂10-80％，崩解剂2-35％，矫味剂1-40％，粘合剂0-10％，泡腾剂0-30％，助流剂0.01-5％，润滑剂0.3-3％，包衣材料0-40％，其中填充剂为乳糖或微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，崩解剂为低取代羟丙基纤维素。中国专利200810032435.9公开了一种盐酸多奈哌齐的固剂及其制备工艺，制剂有下列重量的成分组成：盐酸多奈哌齐1-40％，稀释剂1-90％，粘合剂1-90％，崩解剂1-40％，润滑剂0.1-10％，润滑剂0.1-10％，其中粘合剂为聚维酮，崩解剂为低取代羟丙基纤维素，稀释剂为乳糖或微晶纤维素。中国专利201210157499.8公开了一种含有盐酸多奈哌齐的颗粒剂，该颗粒有重量百分比为0.1-2％盐酸多奈哌齐，82-95％填充剂，2-10％粘合剂，0.1-10％甜味剂，1-10％酸味剂组成，其中填充剂为乳糖，粘合剂为羟丙基纤维素。[0005]经过多年的临床验证，盐酸多奈哌齐主要用于治疗老年痴呆疾病，效果显著。作为口服制剂的胶囊和片剂，因其服用和携带较为方便更受广大消费者欢迎。然而，目前上市的口服制剂为盐酸多奈哌齐普通片剂在40分钟内才崩解完全，不利于药物溶出吸收。[0006]相对于普通片剂、胶囊剂等固剂，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。将盐酸多奈哌齐制成分散片或口崩片等速崩、速效制剂虽然可以解决药物溶出吸收问题，但分散片型也有其局限性。分散片在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序；由于要选择良好的崩解剂，成本较高；质量要求相对较高，质量标准控制难度较大等。由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料
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说 明 书
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的阻湿效果要求更高，储存条件也较一般片剂要求更高，故包装及贮藏成本较高。发明内容[0007]本发明的目的在于提供一种盐酸多奈哌齐普通片剂，由盐酸多奈哌齐和药用辅料组成，所述的药用辅料含有崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂，其中，崩解剂由羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素共同组成，羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素的质量比选自1:0.4～0.8，也可以是1:0.5～0.7，还可以是1:0.6；并且，按重量比计崩解剂的含量少于30％。[0008]本发明提供的盐酸多奈哌齐片，含有按重量比计：盐酸多奈哌齐1-10％，填充剂60-85％，崩解剂10-30％，粘合剂1-10％，润滑剂0.1-10％，助流剂0.1-10％。[0009]本发明提供的盐酸多奈哌齐片，含有按重量比计：盐酸多奈哌齐2-4％，填充剂70-80％，崩解剂10-20％，粘合剂1-5％，润滑剂0.1-2％，助流剂0.1-3％。[0010]本发明提供的盐酸多奈哌齐片，填充剂选自乳糖或微晶纤维素的一种或两种，粘合剂选自聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁或硬质富马酸钠，助流剂选自二氧化硅。[0011]本发明提供的盐酸多奈哌齐片，当填充剂选自乳糖和微晶纤维素的混合物时，乳糖和微晶纤维素的质量比选自1:0.5～1，可以是1:0.7～0.8，还可以是1:0.75。[0012]本发明提供的盐酸多奈哌齐片，其处方可以是：[0013]主处方：(片芯处方)
[0014]
[0015]
[0016][0017]
副处方：(包衣液处方)
35万片用量
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原辅料名称/规格
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说 明 书
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薄膜包衣预混剂(胃溶型)/Y-1-70001.05kg乙醇/药用辅料12.08kg纯化水4.32kg[0018]本发明提供的盐酸多奈哌齐片的制备工艺包括以下步骤：[0019](1)预混：将盐酸多奈哌齐、崩解剂和填充剂混合均匀；[0020](2)湿法制粒：加入粘合剂湿法制粒，制粒结束后进行湿整粒；[0021](3)干燥整粒：湿颗粒干燥与整粒；[0022](4)总混：加入润滑剂和助流剂总混；[0023](5)压片；[0024](6)包衣。[0025]与现有技术相比，本发明的优良效果如下：[0026](1)本发明提供的盐酸多奈哌齐片提高了药物的体外溶出度，接近、甚至达到了盐酸多奈哌齐分散片的体外溶出度水平，非常有利于药物溶出吸收。[0027](2)本发明提供的盐酸多奈哌齐片提高了药物的稳定性，保证了药物的质量，延长了药物的贮存期。样品经稳定性考察，其性状、含量等各项质量标准均未发生明显变化，符合质量标准规定。[0028](3)本发明提供的盐酸多奈哌齐片降低了药物贮存条件，简化了生产工序，非常适合工业化生产。
具体实施方式[0029]下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。[0030]实施例1[0031]处方：
[0032]
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CN 106727371 A[0033][0034]
说 明 书
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不同处方使用的盐酸多奈哌齐原料药粒径(马尔文2000激光粒度分析仪，干法测
定)如下：
其中，处方1、2使用的盐酸多奈哌齐原料药未经过微粉化处理，处方3-6使用的盐
酸多奈哌齐原料药经过微粉化处理。[0036]包衣液处方：
[0037]
[0035]
原辅料名称/规格用量薄膜包衣预混剂(胃溶型)/Y-1-70003.00g乙醇34.5g纯化水12.3g[0038]制备工艺：[0039](1)预混：在湿法制粒机内加入处方量的低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、盐酸多奈哌齐、乳糖、微晶纤维素，初步混合均匀；[0040](2)粘合剂溶液的配制：在气动搅拌桶中加入处方量的纯化水，乙醇，边搅拌边加入聚维酮K30，使之完全溶解，静置至澄清透明，即为粘合剂溶液；[0041](3)湿法制粒：开启湿法制粒机制湿颗粒，制粒结束后进行湿整粒；[0042](4)干燥整粒：多功能沸腾制粒机进行干燥与整粒；[0043](5)总混：加入处方量润滑剂和助流剂进行总混；[0044](6)压片；[0045](7)包衣。[0046]溶出度测试[0047]参照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC二法)测定各处方盐酸多奈哌齐片和市售盐酸多奈哌齐普通片(卫材制药，5mg/片)的溶出度(％)，测定结果如下：
[0048]
10min15min30min45min
[0049]
处方1处方2处方3处方4处方5处方6普通片68.2468.2568.4568.5268.2168.3855.58100.97100.75100.54100.76100.52100.4882.37101.33100.97101.12101.05100.84100.8795.//////100.38结果表明，本发明提供的盐酸多奈哌齐片在10-30min内的体外溶出度明显优于普实施例2处方：
通片。
[0050][0051]
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说 明 书
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[0052]
按照实施例1的制备工艺进行压片和包衣，并按照实施例1的测定方法进行溶出度
测定，测定结果如下：
[0053][0054]
10min15min30min
[0055][0056]
处方762.22100.87101.31实施例3处方：
处方862.27100.45100.92处方962.45100.34101.21处方1062.51100.56101.15处方1162.23100.51100.88处方1262.34100.46100.88
[0057]
[0058]
按照实施例1的制备工艺进行压片和包衣，并按照实施例1的测定方法进行溶出度
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说 明 书
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测定，测定结果如下：
[0059]
处方13处方14处方15处方16处方17处方18
63.2362.3763.4463.4163.2463.34100.83100.43100.32100.42100.34100.43101.32100.93101.24101.15100.86100.87
[0060]实验例1[0061]将实施例1-3各处方制备的样品与完全按照中国专利201410109709.5实施例1处方工艺制备得到的盐酸多奈哌齐分散片采用铝塑泡罩板包装后同步进行稳定性考察。25℃RH75％、25℃RH92.5％条件下放置，分别于5、10天取样测定，溶出度数据采用处方1-18的平均值。[0062]外观结果如下：
[0063]
10min15min30min
[00][0065]
15分钟累计百分溶出度结果如下：
8
