ＦａｇｕｉＹｕＹａｎｚｈｅｎｇ◆法规与验证－浅谈新版ＧＭＰ对建设洁净室（区）厂房的环境要求康恺梁毅（中国药科大学国际医药商学院，江苏南京２１０００９）摘要：新版ＧＭＰ在生产过程和生产环境方面均提出了新的要求，制药企业需完善洁净室（区）厂房设施条件以达到要求。通过分析新版ＧⅧ在洁净室（区）厂房方面的主要规定，并结合我国制药企业的实际情况提出了相应的建议。为制药企业了解新版ＧＭＰ有关洁净室（区）厂房环境的改造工作提供了参考。关键词：新版ＧＭＰ；洁净室（区）厂房；要求；对策ＳｔｕｄｙＯｉｌｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆＣｌｅａｎｒｏｏｍ（ａｒｅａ）ｐｌａｎｔｉｎｎｅｗＧＭＰＫａｎｇＫａｉＬｉａｎｇＹｉ（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＢｕｓｍｅ豁Ｓｃｈｏｏｌ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＪｉａｎｇｓｕＮａｎｊｉｎｇ２１０００９）Ａｂｓｔｒａｃｔ．ＴｈｅｎｅｗＧＭＰｐｒｏｐｏｓｅｄｎｅｗｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓｎｅｅｄｔｏａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｏｆｉｔｓｏｗｎｃｌｅａｎｒｏｏｍ（ａｒｅａ）ｐｌａｎｔ．ＢｙｃｏｍｂｉｎｇｔｈｅｍａｉｎｐｒｏｖｉｓｉｏｎｓｏｆｔｈｅｎｅｗＧＭＰｃｌｅａｎｒｏｏｍ（ａｒｅａ）ｐｌａｎｔ，ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｃｔｕａｌｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ．ＴｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｎｅｗｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｎｅｗｖｅｒｓｉｏｎｏｆＧＭＰａｎｄｒｅｂｕｉｌｄｔｈｅｃｌｅａｎｒｏｏｍ（ａｒｅａ）ｐｌａｎｔ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｅｗｖｅｒｓｉｏｎｏｆＧＭＰ；ｃｌｅａｎｒｏｏｍ（ａｒｅａ）ｐｌａｎｔ；ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ；ｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅ０引言我国新版ＧＭＰ于２０１１年３月１日起开始正式执行。象和污染现象，为此，制药企业必须具备与生产能力相适应的厂房与设施条件。这包括建立合格标准的洁净室（区）的空气处理系统、照明通风系统、卫生安全系统等，制药企业也采用洁净技术体系作为洁净室的重要组成部分以防止生产过程中的各种污染。而新版ＧＭＰ要求所有制剂、原料药的精制、包装、干燥和所有直接接触药品的包装材料的生产等都必须在洁净室区域内完成。１．１新版ＧＭＰ对于“厂房与设施”的条例共有５节３３条，分别是原则（第８条）、生产区（第１１条）、仓储区（第６条）、质量控制区（第５条）和辅助区（第３条）。２０１０年的新版ＧＭＰ与１９９８年版的ＧＭＰ相比，在“厂房与设施”这一章从原来的２３条增加到了３３条，其中新增加条款１２条，取消条款２条。新版ＧＭＰ在“厂房与设施”的条例中具体强调了厂房设计和布局的标准性和合理性，并具体从生产区、仓储区、质量控制区和辅助区这４个区域分别作不同的标准进行细化分类。其中，对洁净室的要求更加符合国际标准和我国的实际操作情况，有效地提高了药品生产过程中的硬件要求，保证药品生产过程中的质量。生产过程中的洁净控制制药企业的洁净室（区）的含义是指必须按照规定标准对微粒、微生物等污染进行严格控制的所有区域。药品有别于其他产品，药品生产的洁净室（区）必须包括以控制微粒污染为主要目的的工业洁净厂房要求和以控制微生物污染为主要目的的生物洁净室的要求。微粒是指在药品生产过程中遇到的无生命的污染物，如尘粒等污染会影响药品质量，并在日后对人身安１新版ＧＭＰ对厂房与设施的要求新版ＧＭＰ要求制药企业在生产过程中消除混药现全造成危害。微生物是指在生产过程中遇到的有生命的污染物，如病毒、热原、细菌和过敏性物质等，它们产生和附着在厂房和设施上，会对药品造成污染，给环境万方数据机电信息２０１３年第２３期总第３７７期２１＿法规与验证◆ＦａｇｕｉＹｕＹａｎｚｈｅｎｇ造成危害。新版ＧＭＰ要求下的洁净室（区）的微生物标准是严格按照中国药典（２０１０年版）中对药品微生物的要求进行实施，具体标准如表１所示。表１类别无菌制剂不含药材原粉的制剂剂型内，可使用较低的风速。Ｂ级：指无菌配制和灌装等高风险操作Ａ级洁净区所处的背景区域。中国药典（２０１０年版）药品微生物限度标准表霉菌和酵母菌数符合无菌规定ＣＦＵ细菌数符合无菌规定每１ｇ不得超过１０００大肠埃希菌符合无菌规定每１ｇ或１ｎｌＬ不得检出大肠菌群符合无菌规定每１ｇＡｌｍＬ不得超过１００ＣＦＵ每１ｍＬ不得超过１００ＣＦｕ每１ｇ不得超过１０ＯｏｏＣＦＵ口服给药制剂含药材原粉的制剂（丸剂每１ｇ不得超过３每１ｇ或１ⅡｌＬ不得超过１００ＣＦＵ每１ｇ或１ⅡｌＬ不得检出每１４４，于１００个０００ＣＦＵ）每１ｍＬ应小于１０个每１ｍＬ不得超过５００ＣＦＵ每１ｇ不得超过含豆豉、神曲等发酵原粉的制剂１０００００ＣＦＵ每１ｇ不得超过５００ＣＦＵ每１ｇ或１ｍＬ不得检出每１４４，于１００个每ｌｍＬ不得超过１０００ＣＦＵ每１１１１Ｌ不得超过１００ＣＦＵ每１ⅡｌＬ应小于１０个用于手术、烧伤或严重创伤制剂用于表皮或粘膜不完整的不含药材原粉的局部给药制剂用于表皮或粘膜完整的含药材原粉的局部局部给药制剂给药制剂耳、鼻及吸入道吸入给药制剂符合无菌规定每１ｇＡｌ０ｃｍ２不得超过ｌＯｏｏＣＦＵ每１ｍＬ不得超过１００ＣＦＵ每１ｇ或ｌＯｃｍ２不得超过１０００ＣＦＵ每１ｍＬ不得超过１００每１ｇ、１ＣＦｕ符合无菌规定符合无菌规定符合无菌规定金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每１ｇ、１每１ｇ、１ｍＬ或１０ｃｍ２不ＣＦＵ得超过１００ｍＬ或１０ｃｍ２不得检出每１ｇ、１ｍＬ或１０ｍ２ＣＦＵ金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每１每１ｇ、１ｇ、１不得超过ｌｏｏ每１ｇ、１ｍＬ或１０ｃｍ２不得检出ｍＬ或１０ｃｍ２ＣＦＵｒｒｌＬ或１０ｃｍ２ＣＦＵｍＬ或ｌＯ金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每ｌｇ、ｌ不得超过１００每１ｇ、１不得超过１０每１ｇ、１ｃｍ２不得检出ｍＬ或１０ｃｍ２不得检出阴道、尿道给药制剂ｍＬ或１０ｃｍ２ｆｎＬ或１０ｃｍ２金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌、白色念珠菌每ｌｌｇ、不得超过１００ＣＦＵ每１ｇ不得超过１０００ＣＦｕ每１ｍＬ不得超过１００ＣＦＵ每１ｇ、１应小于１０ＣＦＵ每１ｇＡｌｍＬ不得超过１００ＣＦＵ每１ｇ、１ｍＬ或１０ｃｍ２不得检出直肠给药制剂金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每１ｇ或ｌｍＬ不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每１ｇ、１其他局部给药制剂ｍＬ或１０ｃｍ２ＣＦＵｍＬ或１０ｃｍ２ＣＦＵ不得超过１００不得超过１００ｍＬ或１０ｃｍ２不得检出１．２生产环境的洁净控制药品生产企业不仅要在生产过程中对洁净室（区）的污染进行控制，还要对生产环境进行污染控制。新版Ｃ级和Ｄ级：指无菌药品生产过程中重要程度较低的操作步骤的洁净区。以上各个级别所对应洁净室（区）的洁净度级别如表２所示。Ｇｍ将“无菌药品”生产洁净区分为以下４个级别ｎ］：Ａ级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为０．３６～０．５４ｍ／ｓ（指导值），应当有数据证明单向新版ＧＭＰ对于高风险的“无菌药品”要求必须达到洁净室（区）悬浮粒子和表面微生物监测的动态标准和规定［２］。新版ＧＭＰ第４８条规定应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱２２中国制药装备·２０１３年８月·第８辑万方数据ＦａｇｕｉＹｕＹａｎｚｈｅｎｇ◆法规与验证一表２２０１０年新版ＧＭＰ规定的洁净室洁净度级别洁净度级别Ａ级Ｂ级Ｃ级Ｄ级＞／０．５ｐ，ｍ３５２０３５２０３５２０００３５２０ｏｏＯ静态＞／５．０岫２０２９２９００２９Ｏｏｏ悬浮粒子最大允许数／（ＣＦＵ／ｍ３）Ｉ＞０．５Ⅲｍ３５２０３５２Ｏｏｏ３５２００００不作规定动态ｉ＞５．０岫２０２９００２９０００不作规定浮游菌／（ＣＦＵ／ｍ３）＜ｌ１０１００２００沉降菌（直径９０ｍｍ）／（ＣＦＵ／４ｈ）＜１５５０１００接触（直径９０ｎｕｎ）／（ＣＦＵ／碟）＜１５２５５０表面微生物五指手套／（ＣＦＵ／套）＜ｌ５间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于１０Ｐａ。必范了我国制药企业的生产操作过程，同时也达到了要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间ＷＨＯ及其他发达国家的ＧＭＰ要求，具体的国内外标准也应当保持适当的压差梯度。如表３所示。ＧＭＰ实施的终极目的是将生产操作过程中口服液体和固剂、腔道用药（含直肠用药）、表的人为差错减小到最低程度，以有效地防止药品受到皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直污染，从而实现健全的质量保证体系［３］。在新版ＧＭＰ实接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，都施过程中，必须站在推行多年的旧版ＧＭＰ基础之上，不应当参照“无菌药品”附录Ｄ级洁净区的要求设置，制药能脱离了中国的实际发展水平，同时又要迅速与国际企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微接轨，这对于我国制药企业来说是一个全新的挑战。生物监控措施，并按无菌药品、原料药、生物制品、血液表３中国２０１０版ＧＭＰ洁净度实施标准级别制品、中药制剂５个附录分别提出洁净度要求，非无菌与国外实施标准对比原料药精制、干燥、粉碎和包装等生产操作的暴露环境世界卫生组织（ＷＨＯ）ＧＭＰＡ级Ｂ级Ｃ级Ｄ级应当按照Ｄ级洁净区的要求设置；生物制品的洁净度要美国２０９Ｅ３．５３．５４．５６．５求见第１０章无菌制剂生产设备的验证“生物制品生产美国ＦＤＡ１００ｌｏｏ１０ｏｏＯ１００Ｏｏｏ操作实例”；血液制品的原料血浆破袋、合并、分离、提ＩＳＯ／ＴＣ（２０９）ＩＳＯ５ＩＳＯ５ＩＳ０７ＩＳ０８欧盟ＥＥＣＧⅧＡ级Ｂ级Ｃ级Ｄ级取、分装前的巴氏灭活等工序至少在Ｄ级洁净区内进中国２０１０版ＧＭＰＡ级Ｂ级Ｃ级Ｄ级行；中药制剂的浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其配制操作区的洁净度级别一２．２无菌药品的洁净室（区）构建难度颇大致；中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的厂房应新版ＧＭＰ对于高风险的“无菌药品”要求必须达到当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进洁净室（区）悬浮粒子和表面微生物监测的动态标准和出及生产操作应当参照洁净区管理条例；中药注射剂规定。所以新建厂房洁净室（区）应该按照最高级（Ａ浓配前的精制工序应当至少在Ｄ级洁净区内完成。级）标准建造。但是，我国的实际水平和旧版ＧＭＰ的多年实行情况，使得我国制药企业在洁净室（区）的设计、２新版ＧＭＰ建设洁净室（区）厂房的分析与安装、运行和管理方面都缺乏先进经验，很难达到新版设想ＧＭＰ的要求。例如我国制药企业习惯于按照顶送侧回的送回风方式来建造洁净室（区），但当厂房换气次数２．１新版ＧＭＰ洁净室（区）厂房要求达到国际化标准有所提高，顶送底回即地面格栅回风的方式就不能满新版ＧＭＰ对洁净室（区）的空气洁净度要求不仅规足洁净室（区）的换气要求。这样一来，如果对厂房进行万方数据机电信息２０１３年第２３期总第３７７期２３＿法规与验证◆ＦａｇｕｉＹｕＹａｎｚｈｅｎｇ改造，不仅会使洁净室（区）构建结构改变，在厂房管理上也会产生一系列新的问题。２．３控制洁净室（区）的最大污染源操作人员是药品生产过程中最大的污染源也是最主要的传播媒介，人员直接或间接地接触药品都会对药品的质量产生严重影响，洁净室内微粒来源如表４所示，其影响因素包括２个方面，一个方面是人员身体状况所产生的污染；另一个方面是人员的个人卫生习惯所造成的污染。所以，控制好人员的卫生管理和监督是有效保证药品质量的关键因素。表４洁净室内微粒来源分析表发生源占百分比／％从空气中渗入７从原料中带入８从设备转运中产生２５从生产过程中产生２５由人员因素造成３５新版ＧＭＰ第３章第４节“人员卫生”共计９条标准，严格要求和控制了人员卫生造成的厂房洁净室（区）的污染，其规定了人员必须按照“良好卫生规程（ＧｏｏｄＨｙｇｉｅｎｅＰｒａｃｔｉｃｅ，Ｇ珊）的８项基本操作法进行操作，还必须建立个人卫生档案。在欧美发达国家的ＧＭＰ章程中还规定从事高敏感区域的生产人员必须每６个月做１次ｂｌｏｏｄｔｅｓｔ（血常规检查）；从事视觉检查岗位的人员必须进行ｅｙｅｔｅｓｔ（视力测试）等。在防止人员产生污染的同时，减少操作人员人数及降低人员活动频度是十分重要的。对于可不要求人员参与的生产工序（如灌装、加塞等制作工序），可以依靠高性能的设备单独完成，以避免造成人员污染。同时严格维持相邻不同等级洁净区之问的压差不得低于１０Ｐａ、洁净区与非洁净区的压差不得低于１５Ｐａ，以此减少尘埃粒子的渗入，尽可能减少尘埃粒子的产生是以最少换气次数达到高等级洁净度最经济的方法。３结语洁净室（区）的厂房建设是新版ＧＭＰ的主要硬件部２４中国制药装备·２０１３年８月·第８辑万方数据分，硬件是ＧＭＰ实施的基础，而硬件是否符合标准直接影响药品的生产质量【４］。我国制药企业在建设洁净室（区）的厂房时不仅要严格参照新版ＧＭＰ操作规范来进行操作，同时还要按照ＧＢ５０４５７－－２００８《医药工业洁净厂房设计规范》来科学建设厂房，只有在设计质量和施工质量都达到洁净室（区）厂房中符合操作标准的制作工艺，才能使得药品质量有所保障，从而推动企业实现利益最大化。矿［参考文献］［１－１李钧，李志宁．制药质量体系及ＧＭＰ的实施［Ｍ］．化学工业出版社，２０１１［２１梁静频，王燕祖．ＧＭＰ修订带来洁净厂房的变革［Ｊ］．中国医药生物技术，２００９，２（４）ｒ３］梁毅．制药企业实施Ｇ胛认证及其意义ＦＪ］．机电信息，２０１２（２０）Ｆ４］梁毅．新版ＧＭＰ教程［Ｍ］．北京：中国医药科技出版社，２０１１收稿日期：２０１３—０６－３０作者简介：康恺（１９８７一），男，乌鲁木齐人，硕士研究生，研究方向：药品质量管理与监督。梁毅（１９６卜），男，江苏南京人，副教授，研究方向：药品质量管理与监督。浅谈新版GMP对建设洁净室(区)厂房的环境要求
作者：
作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
康恺， 梁毅， Kang Kai， Liang Yi
中国药科大学国际医药商学院,江苏南京,210009机电信息
Mechanical and Electrical Information2013(23)
1.李钧;李志宁 制药质量体系及GMP的实施 2011
2.梁静频;王燕祖 GMP修订带来洁净厂房的变革[期刊论文]-中国医药生物技术 2009(04)3.梁毅 制药企业实施GMP认证及其意义[期刊论文]-机电信息 2012(20)4.梁毅 新版GMP教程 2011
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_jdxx201323005.aspx
