中国血液净化２Ｏ１８年５月第１７卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ，Ｍａｙ，２０１８，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．５ ··３１７· 综述· 影响 微球蛋白清除的研究进展 曲佳伟’于亚楠’刘凯强’徐天成’牟倡骏 【摘要】近年来，随着血液透析技术的迅速发展，以Ｂ 微球蛋白为代表的中大分子毒素的清除受到越 来越多的关注，而高通量透析器通过有效清除 微球蛋白等，可明显改善患者的生活质量。本文从 ｚ 微球蛋白相关淀粉样变的临床表现、发病机理及高通量透析器对Ｂ 微球蛋白的清除性能指标等方面进 行概述。并分别从临床和透析器两个方面阐述了透析过程中影响 。微球蛋白清除的各种因素。最后展 望了从透析器设计上针对Ｂ。微球蛋白清除方面的发展趋势。 【关键词】Ｂ。微球蛋白；清除率；透析器 中图分类号：Ｒ３１８．１６ 文献标识码：Ａ 终末期肾脏病患者由于肾脏功能的缺失，无法 有效地排除体内产生的毒素，其中，少数患者通过肾 移植恢复健康，而大多数患者不得不进行维持性血 液透析治疗。血液透析是将患者体内的血液引至透 析器，通过弥散及对流清除体内多余的水分和代谢 微球蛋白相关淀粉样变的病变主要集中在骨关节和 滑膜部位，随着透析时间的增加，其发生的几率不断 增大。Ｖａｎｄｅｎｂｒｏｕｃｋｅ等 研究表明，透析１１～１４ 年的患者相关淀粉样变的发生率为４６％，透析１５年 以上者为１００％。其他器官出现Ｂ 微球蛋白相关淀 废物，净化血液、维持电解质和酸碱平衡。随着透析 技术的不断发展，Ｂ 微球蛋白等中大分子毒素的清 除成为研究的重点。研究表明，患者体内Ｂ 微球蛋 白的浓度，对患者的长期生存质量及死亡率有着重 要的影响，有效清除１３ 微球蛋白等中大分子毒素对 于终末期肾脏病患者有重要意义。本文针对透析过 粉样变的几率很低，而且症状都比较轻，详见表 。 表１ １３ 微球蛋白相关淀粉样变的累积器官和临床表现 程中影响Ｂ。微球蛋白清除的因素做详细的阐述。 １概述 Ｂ 微球蛋白是由１００个氨基酸组成的单链非糖 基化多肽，相对分子质量１１８００，是ＨＬＡ—Ｉ类分子的 组成部分。正常人的血清中１３ 微球蛋白浓度为 ０．５～２．Ｏｍｇ／Ｌ，其在肾功能不全患者体内血浓度是 目前，ｐ 微球蛋白相关淀粉样变的发病机理尚 不完全清楚，通常认为肾脏病患者体内 微球蛋白 的大量潴留，沉积于组织中，导致了淀粉样变的发 生。研究证实，长期血液透析患者的血液及淀粉样 沉积物中存在被糖的醛基组和蛋白质的氨基组之间 非酶性反应生成的不可逆终产物即晚期糖基化产物 （ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔＳ，ＡＧＥ）修饰的 正常人血浓度的６０倍ｎ ，研究表明患者透析前血液 中Ｂ 微球蛋白的浓度每升高ｌＯｍｇ／Ｌ，患者的死亡风 险会增加１１％乜， 。而肾脏是Ｂ。微球蛋白唯一的排 泄脏器，肾脏功能缺失时，１３ 微球蛋白的排泄障碍， 导致其在组织中过度沉积 ，进而导致 微球蛋白 相关淀粉样变。１９８５年Ｇｅｊｙｏ等 从４例腕管综合 征患者腕部获得了淀粉样物质，经过分析发现，这种 物质的结构与１３ 微球蛋白相似，且可与１３ 微球蛋 白的抗体相结合，故而将这种由１３ 微球蛋白引起的 淀粉性样变，命名为 。微球蛋白相关淀粉样变。 基金项目：国家科技支撑项目计划（２０１４ＢＡＩ１１ＢＯＯ） １３ ２微球蛋白（Ｂ ２ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌ ｉｎ—ＡＧＥ，Ｂ ２Ｍ—ＡＧＥ），而 Ｍ－ＡＧＥ可作用于单核细胞和巨噬细胞，刺激其分 泌白细胞介素一１ 、肿瘤坏死因子ａ等促炎症因 子。据推测，发生淀粉样变时，关节局部沉积的 Ｍ—ＡＧＥ可能通过活化单核、巨噬细胞导致骨、关节 损伤 · 。近期研究亦证实，Ｄ。Ｍ—ＡＧＥ能刺激滑膜 细胞产生趋化因子，未被ＡＧＥ修饰的 。微球蛋白 作者单位：２６４２００威海， 威海威高血液净化制品有限公司 通讯作者：牟倡骏２６４２００威海， 威海威高血液净化制品有限公司 中国血液净化２ｏ１８￣５月第ｌ７卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｌｆ，Ｍａｙ，２０１８。Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．５ 无此作用 。据报道，透析相关性淀粉样变（ｄｉａｌ— ｙｓｉＳ ｒｅｌａｔｅｄ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉＳ，ＤＲＡ）早期关节组织中 只有Ｂ 微球蛋白的沉积，而无单核、巨噬细胞浸润， 表３透析前后各组Ｂ。微球蛋白的下降率 ±ｓ） 项目ｐｏｓｔ—ｄｉｌｕｔｉｏｎＨＤＦ组ＨＦＨＤ１组ＨＦＨＤ２组 透析前（ｍｇ／Ｌ） ３３．６±６．６ 透析后（ｍｇ／Ｌ） ７．７±２．３ ３５．８±７．０ １Ｏ．８±３．２ ３４．７±７．３ １１．７±２．０ 患者多无临床症状；随病程进展，关节组织中出现 。下降率（％） ７７．０±６．０ ６９．０±６．０ ６４．０±ｌ６．０ 注：ＨＦＨＤ为高通量血液透析，ＨＦＨＤＩ组使用Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ＦＸＩＯ０ Ｍ—ＡＧＥ，此时多伴有关节局部的炎症细胞浸润和关 节疼痛、肿胀等临床症状ｎ“。因此，发生ＤＲＡ时可能 先有局部的 微球蛋白在原位逐渐被ＡＧＥ修饰，随 着１３ Ｍ—ＡＧＥ的增多，不断刺激滑膜细胞产生趋化因 子，从而刺激单核、巨噬细胞，导致局部炎症反应，进 而产生淀粉样变临床症状 。 低通量透析器由于透析膜通透性的，不能 有效地清除患者体内的 。微球蛋白，而不断发展的 高通量透析器可有效地解决这一问题。评价高通量 透析器的一项重要指标是Ｂ 微球蛋白的清除性能， 临床上通过１３ 微球蛋白的清除率及下降率来评价， 而体外性能则通过Ｂ 微球蛋白的清除率以及其筛 选系数来体现。但国内外不同透析器厂家对 微 球蛋白评价的指标也不尽相同，如表２所示。 ２ Ｂ 微球蛋白清除的影响因素 ２．１ 临床相关因素对Ｂ 微球蛋白清除的影响 ２．１．１ 治疗模式的影响 常见的血液净化有，血液 透析（ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉＳ，ｌｉｄ）、血液滤过（ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａ— ｔｉｏｎ，ＨＦ）、血液透析滤过（ｈｅｍｏｄｉａｆｉｉｔｒａｔｉｏｎ，ＨＤＦ） ＰＳＵ／ＰＶＰ，膜面积＝２．２ ｍ。ＨＦＨＤ２组使用Ｂａｘｔｅｒ Ｒ４００，ＰＡＥＳ／ＰＶＰ 膜面积＝１．８ ｍ２ 较大的膜面积的透析器能够增加ｔ３ 微球蛋白的清 除（ＨＦＨＤＩ比ＨＦＨＤ２， ０．０２９）。Ｐｏｓｔ—ｄｉ ｌｕｔ ｉｏｎ ＨＤＦ 组与ＨＦＨＤＩ组相比，虽然 。微球蛋白的下降率高大 约１０％（７７±６比６９±６），但治疗过程中，ｐｏｓｔ—ｄｉｌｕ— ｔｉｏｎ ＨＤＦ模式需要消耗大量的超纯透析液，增加了 患者的经济负担，且对流量的增加，不可避免的造成 营养物质的流失。因此治疗过程中采用何种治疗模 式，需从患者条件、透析成本、透析目标等多方面综 合考虑。 ２．１．２残余肾功能的影响 残余肾功能是指肾脏 病患者在肾脏受损以后残存的部分肾脏功能，具有 清除毒素、调节体内水、电解质和酸碱平衡以及多种 内分泌的功能 。更重要的是它能够持续清除体内 中分子物质，对提高患者的生存质量，降低患者的死 亡率有着重要意义，目前所有的透析模式都无法替 代残余肾功的作用 。杨晨 研究了６０例维持性 血液透析（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉＳ，ＭＨＤ）患者残 余肾功对体内 。微球蛋白浓度的影响。研究表明， 患者体内Ｂ 微球蛋白浓度尿量￣２００ｍＬ／２４ｈ组为 （１６．９４±０．７２）ｍｇ／Ｌ，尿量＜２００ｍＬ／２４ｈ组为 （１８．１７±１．２４）ｍｇ／Ｌ，即ＭＨＤ患者随着尿量的增多 等，不同的治疗模式对于 。微球蛋白清除性能存在 较大差异。林小洁等ｍ 比较了高通量血液透析 （ｈｉｇｈ—ｆｌｕｘ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉＳ，ＨＦＨＤ）及后置换血液透 析滤过（ｐｏｓｔ—ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，ｐｏｓｔ— ｄｉｌｕｔｉｏｎ，ＨＤＦ）２种不同的治疗模式对Ｂ：微球蛋白 清除的影响。实验结果见表３ 。 实验结果表明，ｐｏｓｔ—ｄｉｌｕｔｉｏｎ ＨＤＦ组Ｂ。微球 血清中 。微球蛋白浓度降低，存在统计学意义（ＪＩ）＜ ０．０５）。存在残余。肾功的患者能够持续清除体内的 尿毒症毒素，而在透析过程中需要清除的水分较少， 蛋白的下降率要高于另外两个ＨＦＨＤ组。这是因为 ｐｏｓｔ—ｄｉｌｕｔｉｏｎ ＨＤＦ模式采用大量的置换液，增强 了对流能力从而增强了１３ 微球蛋白的清除。采用 肾脏血流动力学较稳定可减少因刺激产生的１３。微 球蛋白 。 表２不同型号透析器的 。微球蛋白清除性能 注：以上数据全部来源于透析器生产厂家说明书和宣传彩页，其中“／”表示说明书和彩页上均未标明数据。 ＰＳＵ：ｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎｅ，聚砜：ＰＶＰ：ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，聚乙烯吡咯烷酮：ＰＥＳ：ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆｏｎｅ 聚醚砜：ＣＴＡ：ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ三醋酸纤维素：ＰＡＥＳ：ｐｏ１ｙａｒｙ１ｅｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ，聚芳醚砜。 中国血掖净化２０１８年５月第１７卷第５期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ Ｍａｙ，２０１８，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．５ ·３１９· 图１ Ｂ。微球蛋白的ＴＡＣ和清除率和治疗时间的积 ２．２透析器相关因素对Ｂ。微球蛋白清除的影响 ２．２．１ 透析膜孔结构的影响 透析器大部分依靠 对流的方式清除 。微球蛋白，相同膜材的透析器对 。微球蛋白的清除性能主要受透析膜的孔径结构 的影响。较大的孔径，较高的孔隙率及较窄的孔径 分布有利于ｐ 微球蛋白的清除。因此，越来越多的 研究人员将研究的重点放在膜孔径大小及孔径的分 布的控制上。按照罗洁伟等 对血液透析器 微 球蛋白清除率的检验方案，对比了德国费森尤斯 ＦＸ８０和中国威高ＨＦ１８的Ｄ 微球蛋白清除率，表明 ＨＦＩ８对 微球蛋白的清除能力要明显优于ＦＸ８０ （６４．２±０．３ｍｌ／ｍｉｎ ＶＳ．５８．９±１．６ｍｌ／ｍｉｎ），造成这 种差异的原因是ＦＸ８０和ＨＦＩ８二者膜孔结构上的不 同。陈向荣 ｕ等人的研究表明，膜表面的孔径分布 及孔径的大小直接决定了透析器滤过膜对毒素分子 清除能力的高低。图２是ＦＸ８０和ＨＦＩ８的孔径分布对 比，可见二者最大孔径相差不大，但ＨＦＩ８的孔径分布 ０．３０ ０．３Ｏ ０．３Ｏ 梧 ０．３０ ０．３０ ０．３０ Ｏ Ｕ Ｚ ４ ６ ８ Ｉｕ １Ｚ ｌ４ 图２不同透析膜的孔径分布 直径（ｉｒｍ） 偏大，这导致了ＨＦ１８对Ｂ 微球蛋白清除能力较强。 ２．２．２膜材料的影响透析膜清除 。微球蛋白主 要通过对流和吸附两种模式。不同透析膜对蛋白的 吸附能力亦有差异，这主要取决于膜材料表面的荷 电性及亲疏水性。刘静等 人考察了不同透析膜对 Ｂ。微球蛋白的清除能力，结果显示：高通量三醋酸 纤维素膜（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ，ＣＴＡ）、高通量聚 醚砜膜（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ ｓｕｌｆｏｎｅ，ＰＥＳ）及低通量聚甲基 丙烯酸甲酯膜（ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＰＭＭＡ），３ 种透析膜均对１３：微球蛋白有较高的清除能力，且三 者没有明显差异性。高通量的ＣＴＡ膜和ＰＥＳ膜对流 作用较强，而ＰＭＭＡ膜由于通量较低，其对流作用较 弱，它对Ｂ 微球蛋白的清除主要依靠吸附作用。未 来对于Ｂ。微球蛋白的清除可以采用在对流的基础 上增加膜对 。微球蛋白的吸附能力，从而提高１３ 微球蛋白的清除能力。 ２．２．３透析器结构的影响 透析器的性能不仅取 决于透析膜对水和溶质的渗透性，还取决于透析膜 两侧的血液和透析液的流体运动，而这一点完全依 赖于透析器的整体设计。因此，为提高Ｂ 微球蛋白 的清除能力还可以从优化透析器的整体结构入手。 Ｔａｋａｙａｓｕ Ｆｕｊｉｍｕｒａ等瞳。 人通过减小透析器壳体的 内部尺寸从而增加纤维的填充密度，并设计出一种 短锥形结构的透析器壳体来改善透析液的流动，从 而增加透析器的内滤过作用，最终提高中小分子蛋 白的清除能力。体外性能评价的实验结果表明，内 滤过增强型透析器对于Ｂ 微球蛋白的清除效率要 明显优于普通透析器。 ３展望 血液透析作为尿毒症患者维持生命的重要治疗 模式之一，越来越受到临床医师和患者的关注。而 透析器作为血液透析的核心组成部分，对提高患者 的生存质量有着重大的影响。未来透析器可望从以 ·３２０· 中国血液净化２ＯＩ８年５月第ｌ７卷第５期Ｃｈｉｎ＿Ｔ Ｂｌｏｏｄ Ｐｕｒｉｆ，Ｍａｙ，２０１８，Ｖｏ１．１７，Ｎｏ．５ 杂志，１９８９，５（５）：３Ｉ４—３１７． ［８］ 下几个方面进行优化： ３．１优化透析膜内表面的孔结构设计 侯凡凡，张训．糖基化终产物修饰的Ｂ ２微球蛋白在透析相关 性淀粉样变发病机制中的作用［Ｊ］．中华内科杂志．１９９８，３７ （８）：５６０—５６３． Ｘｕｎ Ｚ，Ｆａｎｆａｎ １ｔ．Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｌｙｓｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ 透析膜内表面的致密分离层结构决定了可清除 毒素的种类。新型的高选择性以及高通透性的中切 割分子量膜，在清除中大分子毒素的同时，可有效避 ［９］ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ：ｗｈａｔ ｉｓ ｎｅｗ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ， ｌ９９９，Ｕ２（１２）：１０５９—１０６２ 免有益蛋白的流失，它对毒素的清除极度接近人体 肾脏的功能。 ［１０］ 侯凡凡，郭君其，张训等．晚期糖基化终产物修饰的Ｂ ２微球 蛋白对人关节滑膜细胞的病理生物学作用［Ｊ］．中华肾脏病杂 志，２００１，ｌ７：２３７—２４１． ３．２优化的透析器结构设计 通过降低纤维内径，甚至改变纤维的几何形状， ［ｉｌ］ Ｇａｒｂａｒ Ｃ，Ｊａｄｏｕｌ Ｍ，Ｎｏｅｌ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒ— ａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｓｔｅｒｎｏｃｌａｖｉｃｕｌａｒ口２一ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｆｌ１一 ｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｌｕｅｓ ｆｏｒ ｉｔｓ ｈｉｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ 或对壳体设计出合适的长径比，增强透析器的内滤 过作用，进而增强对中大分子毒素的清除能力。 ３．３增强膜的吸附功能 目前绝大多数透析膜对 。微球蛋白的清除依 靠对流作用，吸附能力比较弱。可通过优化膜内表 面的亲疏水结构设计，或在膜表面嫁接特异性带电 基团，在不影响膜对流作用的条件下提高膜对Ｂ。微 球蛋白的特异性吸附。 参考文献 ［１］ Ｅｉｃｈｎｅｒ Ｔ， Ｒａｄｆｏｒｄ ＳＥ． Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ 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