纳米银的抗菌原理及生物安全性研究进展

环境与健康杂志2009年8月第26卷第8期JEnvironHealth,August2009,Vol．26,No．8

文章编号：1001-5914（2009）08-0736-04

【综述】纳米银的抗菌原理及生物安全性研究进展

刘焕亮1，王慧杰2，袭著革1

摘要：由于纳米银独特的抗菌特性，使其得到了广泛的应用，极大地增加了人们接触纳米银的机会，对其安全性进行评价就成为迫切需要解决的问题。迄今为止，国内外对纳米银的毒性研究在方法上主要集中于形态学、线粒体功能测定、细胞增殖、酶活力等细胞毒性的检测，整体水平的毒性检测也有报道，而缺乏从分子水平进行机制方面的探讨研究。该文就纳米银的抗菌原理及其生物安全性的研究现状进行综述，并对纳米银在毒理学研究的发展方向进行了展望。

关键词：纳米银；抗菌原理；生物安全性中图分类号：R994.6

文献标识码：A

ProgressinResearchonAntibacterialMechanismandBiologicalSafetyofSilverNanoparticlesLIUHuan-liang,WANGHui-jie,XIZhu-ge.InstitutionofHealthandEnvironmentalMedicine,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Tianjin300050,China

Abstract：Theantibacterialpropertyofsilvernanoparticleshasresultedintheirwidespreadapplicationinmanyfields,sothechanceofsilvernanoparticlesexposureforhumanincreasedgreatly.Thus,thereisurgentneedtoassessthesafetyofsuchparticle.Sofar,mosttoxicologicalstudiesofsilvernanoparticlesmainlyfocusonthecytotoxicityusingdifferentexaminationendpointsuchasmorphology,mitochondrialfunction,cellproliferation,enzymeactivity,andsoon.Inaddition,theinvitrostudiesonthetoxicityofsilvernanopoarticlesarealsoreported,fewofthestudyonmoleculemechanismoftoxicitywasreported.Thisreviewprovidedasummaryofantibacterialmechanismofsilvernanoparticlesandthecurrentresearchsituationofthesafety.Thefutureresearchdirectionoftoxicologicalstudyofsilvernanoparticlesisalsoprospectedbasedonthecurrentknowledge．

Keywords:Silvernanoparticles;Antibacterialmechanism;Biologicalsafety纳米技术是本世纪最有前途的新技术之一，纳米材料被广泛应用于生物、医药、化工及其他工业领域。纳米颗粒是指直径也称为超微粒子，纳米材料的优异特在1~100nm之间的粒子，

表面效应、量子性取决于其独特的微观结构，具有小尺寸效应、隧道效应等，因而显示出不同于常规材料尺寸效应和宏观量子、

的热、光、电、磁、催化和敏感等特性。国内外研究人员将纳米材料和技术与银的特性相结合，研制出纳米银材料应用于各领域，环境净化、医疗、医药、陶瓷、塑料、纸制品、纺织例如建筑涂料、

品、化妆品等领域，主要是运用纳米银独特的抗菌性能和抗菌机制，特别是在医疗卫生领域应用时与人体密切接触甚至植入体

基金项目：国家高技术研究发展计划项目（2006AA032330）作者单位：1．军事医学科学院卫生学环境医学研究所（天津300050）；2．总后第一干休所（天津300161）作者简介：刘焕亮（1977-），女，助理实验师，硕士研究生，从事环境毒理学研究。通讯作者：袭著革，E-mail:zhugexi@sina.comtheheatwavesofsummer2003〔J〕.EuroSurveill，2005，10:156-160.［24］FouilletA,ReyG,WagnerV,etal.Hastheimpactofheatwaveson

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自古以来，银就被用于加速伤口愈合、治疗感染、净化水和保存饮料，用银器存放食物，可防止细菌生长,但银离子在溶液中的不稳定性了其推广应用。纳米银是以纳米技术为基础研制而成的新型抗菌产品，比Ag+具有更稳定的物理化学特性，在电学、光学和催化等方面具有十分优异的特性。由于量子效应、小尺寸效应和具有极大的比表面积，因而具有传统无机抗菌剂无法比拟的抗菌效果，使银所具有的强效消毒杀菌功能更是效力持久，是一种具有长效性和耐有了质的飞跃，且安全性高、候性的抗菌剂[2.3]。

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（收稿日期：2009-02-04修回日期：2009-04-20）

（本文编辑：高申）

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有关纳米银杀菌作用的机制，多数学者认为超细状态的银由于其表面积极大，遇水或在水溶液中发生反应（Ag=Ag++e）,所以纳米银的杀菌作用主要与银离子有关。Dibro等[4]认为，纳米银的作用方式与银离子相似，只不过他们的有效浓度不同，纳米银是在纳摩尔水平，而Ag+是在微摩尔水平。通常纳米银颗粒直径极其微小（10～100nm）,凭借独特的小尺寸效应和表面效应可以轻易地进入病原体,与菌体中酶蛋白质巯基(-SH)迅速结合，使一些以此为必要基团的酶失去活力，使致病菌不能代修复组织、促进伤口愈合的作用[5]。谢而死亡，从而达到杀菌、Feng等[6]用银离子处理伤口的研究发现了银离子的抗菌机制，即银离子处理后，纳米银可与致病菌DNA碱基结合并形成交叉链接，置换嘌呤和嘧啶中相邻氮之间的氢键，细菌DNA复制能力丧失，蛋白质失活，导致致病菌失活。也有人认为纳米银中-COOH等反应，从而达的银离子同时也可以与细菌中的-NH、

到杀灭细菌或霉菌的作用[7]。Lok等[8]用蛋白质组学分析纳米银的抗菌机制，结果显示，大肠杆菌短期暴露在纳米银中，导致包膜蛋白前体的积累，同时大肠杆菌细胞膜被破坏，膜电位降低，细胞内ATP水平降低。Bhol等[9]报道纳米银既有抗菌性又有抗炎性，其抗炎机制是抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-12(IL-12)的表达，诱导炎性细胞的凋亡。Demling等[10]的研究也表明银粒子具有抗炎特性，能抑制DNA的复制，具有很强的渗透性，能渗透到皮下组织，持久地释放纳米银粒子，与切口接触后，快速有效地杀灭切口及缝线上的病原体。研究发现银粒子还有止痛作用，可能与银粒子阻断疼痛的传导、减少致痛物质的释放有关[11]。

纳米银的原子排列表面为介于固体和分子之间的“介态”，这种活性极强的纳米银微粒具备超强的抗菌能力，可杀死细菌、真菌、支原体、衣原体等致病微生物。银发挥生物活性，必须以溶液形式存在，如Ag+或Ag0。Ag+通常存在于银、磺胺嘧啶银和其他银离子化合物中。Ag0是存在于金属或晶体(包括纳米晶体)中，以不带电荷的存在形式。在溶液中，它以亚晶体形式存在，小于8个原子的大小。银、磺胺嘧啶银在浓度大于3200mmol/L时释放银离子，但是Ag+除了与细菌的一些成分结合外，也与血浆中的蛋白质结合或与Cl-反应而沉淀，导致其抗菌能力下降，而纳米银提供Ag0形式的银,与离子形式相比较，这种形式的银大部分不与卤化物结合，在有机物质中灭活的速度大大降低，有效的银相对更多，Ag+与活性银的结合，可为创面当银离子的价态不持续提供一定浓度的动态活性银[12,13]。另外，

同时，其杀灭或抑制病原体的能力也将有很大的差别，这与其氧化性的正电荷电位有关。高氧化态银离子的还原电势较高，银离速度也快。此时银子的正电荷吸住载有负电荷细菌的能力也强、

离子能迅速渗透并与菌体中的蛋白质结合形成蛋白银(或成为变性蛋白)，细菌则因正常组织被破坏而死亡。为此，高价态银离子的杀菌、抑菌能力会更强[7]，即:Ag3+(3.36E0V)>Ag2+(2.58E0V)>Ag+(0.7994E0V)。此外，纳米银又是非抗生素类杀菌剂，目前没有任何细菌对银产生耐药性[10]。

总之，纳米银粒子作为新一代的天然抗菌剂具有以下特点：广谱抗菌杀菌且无任何耐药性；强效杀菌，可在数分钟内杀死多种对人体有害的病菌；渗透性强，可由毛孔迅速渗入皮下杀菌，对普通细菌、顽固细菌、耐药菌以及真菌引起的感染具有良好的杀菌作用；促进愈合，改善创伤周围组织的微循环，有效地激活并促进组织细胞的生长，加速伤口的愈合，减少疤痕的生成；抗

菌持久，纳米银颗粒采用专利技术生产，外有一层保护膜，在人体内能逐渐的释放，所以抗菌效果持久。2纳米银的生物安全性研究现状2.1纳米银粒子的吸收、分布

纳米材料能够通过呼吸道、胃肠道、皮肤等途径进入人体，而皮肤是人类有效阻止宏观颗粒进入人体的重要屏障系统，但也可以通过简单对于纳米粒子，即使宏观状态时脂/水系数小，扩散或渗透形式经过肺血屏障或皮肤进入体内,而机体排出如此微小的物质比排出宏观颗粒更有难度。Takenaka等[14]给小鼠吸入平均粒径为15nm的银纳米颗粒物（133μg/m3)，然后分别于暴露后的0、1、4、7d将小鼠处死，结果发现，暴露后元素银立刻出现在肺组织中，之后浓度随时间延长而降低，到第7天只有第0天血液中也出现了大量的银离子，初始浓度的4%。同时，

其浓度也同样随时间延长而逐渐降低。并且在肝、肾、脑和心脏等重要的组织器官中也发现了金属银，鼻腔特别是鼻腔的后半部分及肺相关淋巴结中金属银的浓度相对较高。陈丹丹等[15]将等量纳米银和微米银植入Wistar大鼠背部皮下组织3个月后,测定了大鼠不同脏器中的银含量,结果发现纳米银组元素银在体内的分布顺序为:脾>肾>睾丸>肾上腺>肝>肺>心>子宫和卵巢>脑>前列腺>血清。微米银组元素银在体内的分布顺序为：肾>脾>肝>肾上腺>睾丸>脑>子宫和卵巢>肺>心脏>血清>前列腺。纳米银组睾丸银含量是微米组的61.9倍，这提示了纳米银有可能通过血睾屏障而蓄积；纳米银在脾脏的大量蓄积也提示了纳米银进入血循环后被脾脏的巨噬细胞吞噬而大量蓄积。陈炯等[16]报道纳米银颗粒可通过毛孔进入皮下逐步释放银离子，但不能进入血液。2．2

纳米银的吸入毒性和经口毒性

有研究显示大鼠连续吸入18nm的银粒子90d后，出现了炎症应答和肺功能的改变[17]。肺功能测试显示，潮气量和每分钟通气量在统计学上显著降低。虽然细胞分类计数在统计学上没有显著性差异，但炎性结果在高剂量组雌性大鼠中有所增强。同时，组织病理学检测表明剂量依赖性有所增强，例如各种炎性细胞的浸润和慢性肺泡炎症，包括肺泡壁增厚和小的肉芽肿病变。吸入纳米银粒子（60nm）28d对呼吸系统的毒性效应的研究显示，雄性和雌性大鼠在28d的实验中体重没有发现任何显著性变化；另外，血液学和血生化指标也未见显著性变化[18]。当前美国环境工业卫生委员会规定的银颗粒的最低限值是100μg/m3,由此，初步的结果显示暴露于接近此限值的纳米银颗粒对健康不会产生任何影响。

Kim等[19]用纳米银颗粒（60nm）对大鼠连续灌胃28d后，检测血生化指标和血液学指标，同时进行组织病理学检测和纳米银的分布检测。结果显示，在28d的实验期内，各剂量组（30、300、1000mg/kg）大鼠体重未见显著变化；然而雄性和雌性大鼠，碱性磷酸酶和胆固醇指标均发现显著的剂量依赖性，由此说明，口服超过300mg/kg的纳米银粒子可能会引起轻度的肝损伤。与对照组比较，纳米银颗粒暴露后，微核多染性红细胞或多染性红细胞在总的红细胞中所占比例的差异没有统计学意义，目前的结果说明，纳米银颗粒在骨髓内不会导致遗传毒性，虽然在所有被检测的组织中都发现了纳米银的蓄积而且表现出剂量依赖性，尤其在肾脏中纳米银的蓄积表现出性别的差异，即雌性大鼠肾脏中纳米银的含量是雄性大鼠肾脏的两倍。

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2.3纳米银粒子的细胞毒性

陈娜等[20]研究了Ag+对水螅的毒性效应,结果显示Ag+的毒性反应迅速,接触后立刻产生收缩现象。而纳米粒子的表面原子数多，周围缺少相邻原子，存在许多空键，故具有很强的吸附能力和很高的化学活性。由于纳米材料和微米材料在质量相同的情况下，材料的数量和表面积呈几何倍数增加[21]；其次超细微粒的银是一种潜在的脂质过氧化诱导剂，可启动自由基的形这些自由基可以导致细胞膜的损伤,使粒子进入细胞内,成[22]，

所以纳米粒子引起的毒性更大。张富强等[23]将6种纳米载银无机抗菌剂配置成不同质量浓度的稀释液,检测各个稀释液对小鼠成纤维细胞(L-929)的毒性,结果显示6种纳米载银无机抗菌剂的高浓度稀释液对小鼠成纤维细胞均有毒性,随着浓度的下降细胞毒性亦下降,当浓度≤25g/L时已无毒性。熊玲等[24]将4种不同粒径银粒子制备成不同浓度的含银培养液与L-929细胞接触培养,银浓度在一定范围内(2.5~25μg/ml),纳米银粒子（＜100nm）呈轻微细胞毒性(0~1级),相对增殖率与含银量呈剂量-效应关系；当浓度＞50μg/ml时,与之共培养的细胞形态发生较大的变化，对细胞的生长和代谢造成显著影响，活细胞数明显减少，并且随着银粒子浓度降低而减少，显示明显的细胞毒性，剂量-效应相关性也随之消失。粒径较小的微米银（0.7~1.3μm）在银浓度达到250μg/mL时，显示明显的细胞毒性；而粒径较大的两组微米银粒子（5~8μm，＜45μm）在所有的试验浓由此度下，与之共培养的细胞生长良好，未见明显的细胞毒性。可见，粒径不同的银粒子的体外细胞毒性有较大的差异，同等剂量下，纳米级银粒子和粒径较小的微米级银粒子比粒径较大的微米级银粒子的体外细胞毒性更大。可能是培养液中的纳米银粒子能被细胞当成异物内吞并随之代谢,但当培养液中纳米粒子过多时给细胞的内吞和代谢都带来了困难,从而对细胞的生命活动有了明显的影响；粒径较小的微米银也可被细胞吞噬，所以当所含粒子超过一定量时也可给正常细胞带来影响；而粒径较大的微米银粒子不能被细胞吞噬，从而不会给正常细胞带来影响。

Braydich-Stolle等[25]研究了几种不同类型纳米粒子对雄性小鼠精原干细胞的细胞毒性，结果表明，不同类型的纳米粒子的毒性均出现了浓度依赖性，而相应的可溶性盐却没有显著的效应；其中纳米银粒子的毒性最强，在浓度达10μg/ml时出现细胞坏死，15nm的银粒子在5~10μg/mL时导致细胞线粒体功能显著降低，细胞膜渗漏增加，从而细胞活性降低。Hussain等[22]采用体外大鼠肝细胞衍生的细胞株评价了几种不同化学组成、不同粒径大小的纳米粒子的潜在毒性，包括纳米银粒子（15、100nm）、纳米三氧化钼（30、50nm）、纳米铝（30、103nm）、四氧化三铁（30、47nm）、二氧化钛（40nm），结果显示，暴露在5~50μg/ml纳米银粒子中的细胞的线粒体功能显著降低，而其他几种纳米粒子在浓度高达100~250μg/ml时才出现此毒性效应；暴露在10~50μg/ml纳米银粒子中的细胞乳酸脱氢酶外漏增加，而其他纳米粒子只有在浓度高达100~200μg/ml时才检测到乳酸脱氢酶(LDH)的外漏，可见纳米银具有很强的毒性。显微镜下显示，高剂量暴露组中细胞大小异常、细胞皱缩、形态不规则。另外在对纳米银氧化应激作用的进一步研究发现，纳米银可使谷胱甘肽(GSH)水平减少到0，线粒体膜电势降低，活性氧(ROS)增加。由此可推测，纳米银的肝细胞毒性很可能是通过氧化应激途径介导的。

2.4纳米银作为抗菌材料的应用及生物安全性研究现状2.4.1

纳米银敷料的毒性研究

纳米银敷料是采用纳米技术，

将纳米级银超细颗粒以医用无菌纱布或棉纱纤维为载体的一种新型抗感染敷料，当其应用于创面时具有极高的溶出度和杀菌效果，目前广泛用于外科各领域。

胡骁骅等[26]通过临床观察和动物实验认为，创面外用纳米银抗菌医用敷料后，吸收入血的银离子较少，与对照组动物血清中含量无差异，且用药后血尿常规和肝肾功能检查均未见明显异常；能明显减轻创面局部感染，改善创面局部的微环境，从而张逸等[27]通过无菌试间接地促进了创面的愈合，缩短愈合时间。验、热原试验、皮肤刺激试验、皮内刺激试验、全身急性毒性试验及SD大鼠对该材料中银的吸收、代谢情况对自制的丹参纳米银复合材料进行生物安全性评价。结果表明该材料无菌、无热无刺激、无明显急性毒性，且机体对纳米银的吸收低于对经原、

典创面抗感染药-磺胺嘧啶银的吸收,由此认为丹参纳米银复合材料作为创面修复材料具有良好的生物安全性。陈璧等[28]研究了纳米银烧（烫）伤敷料对海水浸泡后兔软组织伤的治疗效果，表明纳米银敷料抑菌和杀菌作用好、具有广谱抗菌作用、有超强的渗透性，对污染多种细菌的弹道感染治疗效果好，且能产生热效应，改善微循环，加速创面愈合。2.4.2纳米银消毒凝胶的毒性研究

张紫虹等[29]研究了以乙酸

氯己定和纳米银为主要成分的纳米消毒凝胶的杀菌效果及对哺乳动物的毒性，结果发现对雌、雄NIH小鼠和SD大鼠急性经口毒性属实际无毒级；对新西兰家兔的多次皮肤刺激、一次破损皮肤刺激、眼刺激试验均属无刺激性，多次阴道黏膜刺激属于轻刺激性；小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性，未发现该受试样品对体细胞有诱变作用；亚急性毒性试验显示，一般生理体血清生化指标正常，脏器系数无异常，脏器组征无异常，血常规、织病理学检查未发现异常。该纳米消毒凝胶对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和白色念珠菌有一定的杀灭效果，毒性较低，对皮肤无刺激性，对阴道黏膜有轻刺激性，可用于皮肤消毒使用。黄美卿[30]也曾对纳米消毒凝胶的抗菌效果和毒性进行了研究,雌、雄NIH小鼠经口试验结果为LD50>5500mg/kg,属无毒级；皮肤刺激试验结果显示无刺激性。由此认为纳米消毒凝胶杀菌效果良好，且无毒性。

2.4.3其他银系纳米材料的毒性研究佘文珺等[31]研究了添加纳米载银无机抗菌剂的义齿基托树脂的细胞毒性。结果显示作4、7d，各抗菌剂添加比例组基托树脂用于小鼠成纤维细胞后2、

毒性反应为0级或1级，故认为添加低浓度纳米载银无机抗菌剂的基托树脂无明显细胞毒性，具有较好的生物安全性。Vizuete等[32]的研究采用人成骨细胞体外检测含纳米银骨水泥的细胞毒性,结果显示在纳米银组与对照组之间无显著差别,说明含银粒子的骨水泥具有抗多重耐药菌的活性且无毒性。3小结与展望

虽然先前对银粉和银的化合物做了大量的研究，但纳米科学只有十几年的历史，人们对其的认识还不完全，因其具有宏观物质所不具备的特性，过去宏观物质的安全性评价结果及评价方法有可能不适用于纳米材料。同时，并不是所有的纳米材料都具有相同的毒性，纳米颗粒的粒径大小、表面的电荷性质、添加分散液及所处的物理化学环境发生改变，即使相同的的处理剂、纳米颗粒也可能会表现出不同的毒性，所以不能对纳米材料的环境与健康杂志2009年8月第26卷第8期JEnvironHealth,August2009,Vol．26,No．8

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毒性一概而论。要评价其生物效应要从其形态、尺寸（粒径）大小及剂量等方面综合考虑，开展其在体内的分布及转运和转化、毒性和毒理学方面的研究；颗粒的表面积也是预测毒性的剂量尺度，它比质量浓度更能反映纳米颗粒的潜在效应；实验动物的染毒方式、剂量、频次和暴露时间应有足够的科学依据。

迄今为止，国内外对纳米银的毒性研究在方法上主要集中于形态学、线粒体功能测定、细胞增殖、酶活力等细胞毒性的检测，整体水平的毒性检测也有报道，而缺乏从分子水平进行机制方面的探讨研究[33-35]。全面地诠释材料对生物体健康的影响因素，需要从分子、细胞、基因、整体水平上系统地进行研究，另外，人群流行病学调查也是不可忽视的。参考文献：

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（收稿日期：2009-02-04修回日期：2009-04-20）

（本文编辑：杜宇欣）