氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

学校代号 10532 学 号 S03113009 分 类 号 密 级

硕士学位论文

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物

合成及结构表征研究

学位申请人姓名 赵娜 培 养 单 位 化学化工学院 导师姓名及职称 向建南教授 学 科 专 业 有机化学 研 究 方 向 有机合成 论文提交日期 2006年5月19日

学校代号：10532 学密

号：S03113009 级：

湖南大学硕士学位论文

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

学位申请人姓名： 赵娜 导师姓名及职称： 向建南教授 培专

养业

单名

位： 化学化工学院 称： 有机化学

论文提交日期： 2006年5月19日 论文答辩日期： 2006年5月24日 答辩委员会：

安德烈教授

Research on the Synthesis and Characterization of 13-cis-Retinoic Acid

Derivatives Containing N, O-Funcitons

by ZHAO Na

B.S. (Hebei Normal University of Science & Technology) 2003

A thesis submitted in partial satisfaction of the

Requirements for the degree of

Master of Science

in

Organic Chemistry

in the Graduate School

of

Hunan University

Supervisor Professor Xiang Jiannan

May, 2006

湖 南 大 学 学位论文原创性声明

本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。

作者签名：

日期：2006年5月24日

学位论文版权使用授权书

本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。

本学位论文属于

1、保密□，在______年解密后适用本授权书。 √ 2、不保密□。

（请在以上相应方框内打“√”）

作者签名： 日期：2006年5月24日 导师签名： 日期：2006年5月24日

硕士学位论文 目 录

摘 要 ……………………………………………………………………………………Ⅰ Abstract ……………………………………………………………………………………Ⅱ 插图索引 ……………………………………………………………………………………Ⅳ 附表索引 ……………………………………………………………………………………Ⅴ 第1章 绪论 ………………………………………………………………………………1 1.1 类维生素A（Retinoids）及其应用 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„1 1.1.1 类维生素A与类维A酸简介 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„1 1.1.2 类维生素A药物在治疗皮肤病和癌症方面的应用 „„„„„„„„„„2 1.1.3 类维生素维A药物的毒副作用及不良反应 „„„„„„„„„„„„„6 1.2 类维生素A羧酸酯和酰胺的合成方法研究 „„„„„„„„„„„„„„7 1.2.1 类维A酸盐和卤代烃缩合法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„8 1.2.2 酰卤法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„8 1.2.3 DCC缩合法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9 1.2.4 重氮甲烷法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9 1.2.5 相转移催化法（PTC）„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9 1.2.6 DCC-DMAP法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„9 1.3 本论文的研究思路及内容 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„10 第2章 含硝基烯异维A酸酯的合成及结构表征 ………………………………………11 2.1 引言 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11 2.1.1 硝基烯作为合成子的应用 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„11 2.1.2 硝基烯的制备方法研究 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„15 2.2 合成路线设计 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„16 2.3 实验部分 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„17 2.3.1 仪器与试剂 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„17 2.3.2 合成方法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„18 2.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 „„„„„„„„„„„„„„„„„„19 2.4 结果与讨论 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„21 第3章 异维A酸席夫碱酯的合成及结构表征 …………………………………………24 3.1 引言 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24 3.1.1 席夫碱的分类 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24 3.1.2 席夫碱的应用 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„26 3.2 合成路线设计 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„27

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 3.3 实验部分 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„29 3.3.1 仪器与试剂 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„29 3.3.2 合成方法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„29 3.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 „„„„„„„„„„„„„„„„„„30 3.4 结果与讨论 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33 3.4.1 化合物的合成 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„33 3.4.2 11a的晶体结构测定 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„34 第4章 异维A酸新木脂素酯的合成及结构表征 ………………………………………37 4.1 引言 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„37 4.1.1 木脂素简介 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„37 4.1.2 苯并二氢呋喃类新木脂素的合成方法研究 „„„„„„„„„„„„40 4.2 合成路线设计 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„42 4.3 实验部分 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„42 4.3.1 仪器与试剂 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„42 4.3.2 合成方法 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„43 4.3.3 化合物的物理常数及光谱数据 „„„„„„„„„„„„„„„„„„44 4.4 结果与讨论 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„45 结 论 ……………………………………………………………………………………47 参考文献 ……………………………………………………………………………………48 致 谢 ……………………………………………………………………………………54 附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录 …………………………………………55 附录B 合成化合物一览表 ………………………………………………………………56

硕士学位论文 摘 要

类维生素A是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性。类维生素A中的重要化合物——异维A酸（3, 13-c-RA）已临床用于治疗皮肤病和某些癌症。研究表明类维生素A是通过与其受体和X受体结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。遗憾的是，类维生素A在高剂量使用或口服时毒性太大，因而难以发挥其在癌症预防方面的作用。所以寻找具有高疗效、低毒性的类维生素A衍生物引起人们的极大兴趣。

研究发现，许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用，能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病，且副作用比异维A酸小，因此，推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。为降低异维A酸的毒性、提高其药物活性，寻找治疗效果和选择性更好的类维A酸衍生物, 本论文通过引入硝基烯、席夫碱和新木脂素对异维A酸的羧基进行了修饰，合成了22个尚未见文献报道的异维A酸酯类衍生物。主要研究内容可分为三个部分：

第一部分将具有杀菌、抗肿瘤等活性的硝基烯类化合物引入到了异维A酸中。以醋酸铵和冰醋酸缓冲溶液为溶剂，十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，将醛和硝基乙烷缩合，合成了几种α-硝基苯丙烯衍生物；将所得产物与异维A酸反应，以二环己基碳酰亚胺（DCC）为脱水剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，无水二氯甲烷为溶剂，并采取避光、氮气保护等手段，合成了三种相应的含硝基烯异维A酸酯衍生物9a~9c。以硼氢化钠为还原剂，选择性地将与硝基相连的双键还原得到另外三种异维A酸酯10a~10c。

第二部分异维A酸与醛基酚（或对羟基苯胺）发生酯化反应，生成的异维A酸酯与4-氨基安替比林（或醛）反应，得到异维A酸席夫碱酯。获得了异维A酸香草醛酯11a的晶体，用X射线单晶衍射仪测定了其结构。11a属于单斜晶系，P2(1)/c空间群, 晶胞参数：a = 22.235(3) Å，b = 7.4117(10) Å，c = 15.990(2) Å，β = 109.253(3)°，V = 2487.7(6) Å3，De = 1.160 Mg/m3，F(000) = 936，μ = 0.076 mm-1，Z = 4，R = 0.0613，wR = 0.01437，GOF = 0.814。

第三部分以香草醛或对羟基苯甲醛为起始原料，经Knoevenagel反应、酯化反应和以氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应，合成了苯并二氢呋喃类新木脂素16a、16b。16a、16b分别与异维A酸发生酯化反应，得到了两种结构新颖的异维A酸新木脂素酯17a、17b。

本论文共合成新化合物22个。用1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的异维A酸酯衍生物进行了结构表征与确认，生物活性测试工作正在进行中。

I

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

关键词：类维生素A；异维A酸；异维A酸含硝基烯酯；异维A酸席夫碱酯；异维A

酸新木脂素酯；合成；表征；晶体结构

II

硕士学位论文

Abstract

Retinoids contain natural vitamine A, their metabolites and all synthesized analogues. Study found that retinoids play an essential role in vertebrate growth and development, supporting cell differentiation, embryonic development, vision, the immune response and reproduction. All-trans-retinoic acid (ATRA), 13-cis-retinoic acid (13-c-RA) as well as other retinoids are currently used for treatment of dermatological disorders and certain types of cancer. The actions of retinoids are mediated through binding and activation of the retinoic acid receptors or retinoic acid X receptors, which function as ligand-dependent transcription factors. Unfortunately, retinoids, including retinoic acids, have been found to be too toxic at high dosage levels to be of practical value for cancer prevention in higher mammals. Therefore development of retinoid analogues possessing a higher therapeutic index is of interest.

Results of bioactivity showed that many retinoates and retinamides can reduction of wrinkling of the skin as an incident of aging and actinic damage, used for treatment of skin diseases, breast cancer, and the side effect is less than 13-c-RA. So we guess the toxicity is possibly due to the strong carboxylic polarity. In order to decrease toxicities of 13-c-RA and enhance pharmacal effects and gain the relative derivatives with better curing effect and selectivity, structures of 13-c-RA were modified by nitroalkenes, Schiff bases and neolignans. Three major sections are involved in this thesis.

In the first section, a series of α-nitryl phenyl propene derivertives were synthesized from aldehydes and nitroethane with ammonium acetate/acetic acid as solvent and ammonium cetyltrimethyl bromide as the phase transfer catelyst. The productions reacted with 13-c-RA under protecting with N2, avoiding light and stirring conditions and three 13-cis-retinoates containing nitroalkene corresponding were obtained. Selected reductioned of double bonds which are joined nitryl by sodium borohydride, and three other 13-cis-retinoates 10a~10c were obtained.

In the second section, 13-c-RA esterified with substituent hydroxybenzenes (or 4-hydroxyl aniline), the products reacted with 4-amidoantipyrine (or aldehyde) and eight of Schiff base-13-cis-retinoates were obtained. The crystal of 11a was obtained and determined by single crystal X-ray diffraction analysis and its molecular structure has been confirmed. Compound 11a belongs to monoclinic system with space group P2 (1) /c, a = 22.235 (3) Å, b = 7.4117 (10) Å, c = 15.990 (2) Å, β= 109.253 (3)°, V = 2487.7 (6) Å3, Z = 4, R = 0.0613, wR = 0.01437, GOF = 0.814.

In the last section, neolignans 16a, 16b were synthesized via Knoevenagel reaction, esterification and Ag2O-catalyzed biomimetic oxidative coupling from vanillin or

III

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

p-hydroxylbezaldehyde and malonic acid. Two neolignan-13-cis-retinoates 17a, 17b were obtained by the reaction of 16a, 16b and 13-c-RA with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) as reagent and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) as catalyst.

We have synthesized 22 compounds which not reported in literatures until now. Their structures were characterized and confirmed by IR, 1H NMR, 13C NMR and MS spectra. The bioactivities of them have been evaluating in our lab.

Key Words: Retinoids; 13-cis-Retinoic Acid; 13-cis-Retinoates Containing Nitroalkene;

Schiff base-13-cis-Retinoates; Neolignan-13-cis-Retinoates;Characterization; Crystal Structure

IV

Synthesis; 硕士学位论文

插图索引

图 1.1 视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、芳香维A酸和 阿达帕林的化学结构„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„2 图 1.2 类维A酸的两种受体RAR和RXR „„„„„„„„„„„„„„„„„„5 图 2.1 含硝基烯异维A酸酯的合成路线 „„„„„„„„„„„„„„„„„„17 图 2.2 硝基的还原设计及异维A酸酯10a~10c的合成路线 „„„„„„„„„„17 图 2.3 异维A酸酯的反应机理 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„22 图 3.1 二胺类席夫碱 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„24 图 3.2 异维A酸4-氨基安替比林席夫碱酯的合成路线 „„„„„„„„„„„„28 图 3.3 异维A酸对羟基苯胺席夫碱酯的合成路线 „„„„„„„„„„„„„„28 图 3.4 化合物11a的分子结构 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„36 图 3.5 化合物11a的晶胞结构 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„36 图 4.1 分离出的第一个木脂素 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„37 图 4.2 鬼臼毒素类似物Eptoside „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„37 图 4.3 Kadaurenin的合成 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„40 图 4.4 异维A酸新木脂素酯的合成路线 „„„„„„„„„„„„„„„„„„42 图 4.5 自由基仿生氧化偶联反应的机理 „„„„„„„„„„„„„„„„„„46

V

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

附表索引

表2.1 异维A酸酯的反应时间和柱色谱分离条件„„„„„„„„„„„„„„„18 表3.1 化合物11a的晶体数据及结构修正 „„„„„„„„„„„„„„„„„„34 表3.2 化合物11a的非氢原子坐标和各向异性热参数 „„„„„„„„„„„„„35 表3.3 化合物11a的部分键长、键角和扭转角 „„„„„„„„„„„„„„„„35

VI

硕士学位论文

第1章 绪 论

1.1 类维生素A(Retinoids)及其应用

1.1.1 类维生素A与类维A酸简介

上个世纪20年代，医学科学家和营养学家就已经知道，维生素A（视黄醇，1，Retinol，见图 1.1）在脊椎动物的生长、发育、促进细胞分化、胚胎发育、视觉、免疫反应以及繁殖等过程中发挥十分重要的作用。1943年人们成功地合成了维生素A，从此，维生素A在皮肤科中被广泛地用于多种皮肤病的治疗，包括痤疮、银屑病以及扁平苔藓等[1]。然而，在治疗这些皮肤病、癌症等疾病时，维生素A的治疗剂量接近它的中毒剂量，从而严重了维生素A的临床应用。为了获取高效低毒的化合物，化学家对维生素A的化学结构进行了改造，得到了多种维生素A的结构类似物，统称为“Retinoids”，由于它们主要是维生素A酸的衍生物，因此，国内学者将其译为“类维生素A” 或“维A酸”。

类维生素A（Retinoids）是指天然维生素A及其在体内代谢后的衍生物视黄醛、视黄酸以及所有与它相似的人工合成产物。类维生素A在调节和控制多种正常组织和上皮细胞的增殖分化、生长发育、形态发生、代谢、内环境的稳定平衡、暗视觉和生殖等方面具有广泛的生物学活性[2]。类维A酸是类维生素A中含有羧基官能团的一大类化合物，如全反式维A酸（2, 也称维甲酸, all-trans-retinoic acid, ATRA）、异维A酸（3，也称异维甲酸, 13-cis-retinoic acid or isotretinoin, 13-c-RA）、9-顺维A酸（4, 9-cis-retinoic acid）、阿维A酸（5, Acitretin）、阿达帕林（6, Adapanene）等。类维生素A及其衍生物在分子结构和生物活性等方面均表现出相似性。在结构方面，类维生素A及其衍生物的分子结构都可划分为三部分：环己烯终末基团、富电子的共轭烯烃侧链和极性羧基或羧基衍生终末基团。因分子中具有较长的富电子共轭多烯链，所以都不稳定。类维生素A在生物活性方面也表现出相似性，而且全反式维A酸、9-顺维A酸和异维A酸是几何异构体，在体内可相互转化，三者均为非选择性类维A 酸药物[3,4]。但类维生素A的各种异构体的生物活性也不尽相同，例如，异维A酸在毒性和致畸作用方面都比全反式维A酸要小[5]，而稳定性又比全反式维A酸差。本论文的主要研究对象异维A酸是继全反式维A酸后合成的第一代类维生素A[6]，它同其它类维生素A一样具有多方面相似的药理作用。

- 1 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 CH2OHCOOH1 Retinol, Vitamin A1714167236518101911121314202 all-trans-Retinoic Acid

COOH153 13-cis-Retinoic Acid4 9-cis-Retinoic AcidCOOH COOHCOOHH3CO5AcitretinH3CO6Adapanene

图1.1 视黄醇、全反式维A酸、13-顺-维A酸、9-顺-维A酸、

阿维A酸和阿达帕林的化学结构

Fig. 1.1 Retinol, all-trans-Retinoic acid, 13-cis-Retinoic acid, 9-cis-R etinoic acid,

Acitretin and Adapanene

目前人工合成的类维生素A药物已达2500余种，对约120余种皮肤病治疗有效，被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤，并取得了较好的治疗效果。此外，近年大量新类维生素A药物的合成以及大量的临床试验研究发现，类维生素A可抑制肿瘤的发生[6]及癌细胞的繁殖和扩散等[7,8]。19年类维A酸的两种细胞核受体——类维A酸受体(Retinoic acid receptor, RAR)和类维A酸X受体(Retinoid X receptor, RXR)的发现使人们对类维A酸的生物活性作用机制研究有了非常大的发展[9~12]。围绕类维A酸的研究——类维A酸与其受体的作用机制的生理学研究、寻找具有更好疗效的类维生素A和异维A酸的衍生物的合成研究和类维生素A在皮肤病、癌症领域的临床试验和研究等,吸引了许多研究者的兴趣。

1.1.2 类维生素A药物在皮肤病和癌症治疗方面的应用

目前，类维生素A药物按其化学结构的不同和开发上市时间可分为三代药物

[ 1,13]

：

第一代类维生素A药物（1969~1974年）是非芳族维A酸或天然类维生素A及其代谢物，包括全反式维A酸、异维A酸、维胺酯等。第二代类维生素A药物（1974~1980年）是单芳族维A酸或合成类维生素A，包括阿维A酯、阿维A等。第三代类维生素A药物（1980~1996年）是多芳族维A酸或受体选择性类维生素A，包括芳香维A酸、芳香维A酸乙酯、阿达帕林等。

- 2 -

硕士学位论文 1.1.2.1 类维生素A药物在皮肤病方面的应用

类维生素A在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”[1]，类维生素A药物在皮肤病治疗方面的主要临床适应症有[1,13]：（1）痤疮：如口服异维A酸结合全反式维A酸外用治疗痤疮取得了较好效果；（2）角化异常性皮肤病：类维生素A药物已广泛的用于治疗各种角化异常性皮肤病，成为治疗毛囊角化病、鱼鳞病、毛发红糠疹等疾病的一线用药；（3）银屑病：类维生素A药物单独治疗或与其它治疗方法联合治疗各类银屑病，已成为临床治疗银屑病不可缺少的治疗药物；（4）酒渣鼻：本病包括鼻赘、口周皮炎、面部播散性粟粒性狼疮和酒渣鼻淋巴水肿，应用异维A 酸有效[14]；（5）头皮播散性蜂窝织炎：亦称头部脓肿性穿掘性毛囊周围炎，这是一种罕见的慢性化脓性头皮疾病，其特征为疼痛性结节、脓肿和瘢痕性秃发。有报告长疗程使用异维A酸0. 5mg/(kg·d) 有效；（6）色素增加性皮肤病：由于类维生素A药物具有抗黑素作用，可抑制酪氨酸酶活性，减少黑素颗粒形成和传递，因此被广泛用于治疗色素增加性皮肤病，主要包括黄褐斑、黑变病等；（7）光老化性皮肤病：长期外用全反式维A酸治疗，可使皮肤光老化症状及表现减轻。 1.1.2.2 类维生素A药物在癌症方面的应用

癌的化学预防（Cancer chemoprevention）是指用化学药物预防肿瘤的发生，或使肿瘤细胞分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。癌的化学预防药物的研究及开发已成为肿瘤防治最有前景的新领域。19年类维A酸细胞核受体的发现使人们对类维生素A的生物活性作用机制研究有了非常大的发展[9~12]。

类维生素A药物已广泛应用于癌前期病变及肿瘤的防治研究，临床研究结果表明，类维生素A在头颈癌、乳腺癌、子宫颈癌和其它数种皮肤癌的化学预防中起着十分重要的作用[9]。其癌化学预防作用主要包括以下几个方面[9,15]： 1. 抗肿瘤细胞增殖作用

类维生素A的缺乏会导致上皮组织化和角化过度，且增加对多种致癌剂的易感性，这些影响可以通过给予外源性类维生素A而受到抑制。动物实验表明类维生素A对许多鳞状细胞上皮癌有作用，类维生素A酸可调节上皮细胞和组织的形态及生长，调节不典型增生和抑制肿瘤细胞的增殖。许多突变细胞中均明显可以见到这种抗增殖作用，如对IL-60细胞株有抑制作用，抑制早幼粒细胞白血病株的增殖，还可以抑制多种乳腺癌细胞系的增殖，且能消除雌激素对雌激素受体阳性细胞系的刺激作用，这些作用是通过类维生素A酸受体直接介导的[16]。 2. 诱导细胞凋亡

凋亡是指细胞在基因控制下，主动的自身程序性死亡过程。这一过程是在基因的下进行的，如bcl-2、p53、bax等。凋亡可清除有遗传损伤的细胞，是一种防止癌变的有效方法。诱导细胞凋亡是类维生素A酸癌化学预防作用的重要机制之一，实验证明类

- 3 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 维生素A酶可以诱导细胞凋亡。Piacentini用维生素A酸处理成神经细胞瘤细胞系SK.N.BEl2后显示不仅细胞的增殖受到抑制，细胞内也出现了特征性的凋亡小体。4HPR能够明显诱导HNSCC细胞、白血病细胞的凋亡。而且类维生素A酸诱导细胞凋亡的作用机制与其抗增殖、诱导分化的作用途径不同，有人认为与核受体状态及受体表达水平无关，可能具有不同的分子机制。同时有的类维生素A酸在诱导肿瘤细胞分化时也并不诱导凋亡[17]。但也存在相反的观点认为细胞的凋亡是接受体RAR和RXR介导的。 3. 诱导肿瘤细胞分化

类维生素A酸对多种肿瘤细胞均表现为促进分化、诱导肿瘤细胞逆转。类维生素A酸的诱导作用也是通过受体介导的。目前广泛应用于白血病的诱导治疗，并取得了很大的成功。目前也发现其在实体瘤分化诱导的可行性，如对肺癌、子宫颈癌、大肠癌、皮肤癌等多种肿瘤细胞有明显的诱导分化作用[18]。类维生素A酸作用于肿瘤细胞后，出现提示细胞分化的超微结构改变及细胞内酶活性的变化，如用类维生素A酸处理白血病细胞株HFL1时，选择性调节各种激酶活性，如抑制蛋白激酶C等，谷氨酰胺转移酶也被诱导升高，细胞增殖减弱。

实际上对大多数类维生素A酸而言，其抗增殖、诱导分化和诱导凋亡作用同时存在，只是其信号传导途径可能不同，不同种类的类维生素A酸以及作用于不同肿瘤细胞时，可能以某一方面作用为主，但这三方面都在肿瘤的化学预防中起重要作用。另外类维生素A酸还具有阻止肿瘤细胞的侵袭，在防止原位损害转化为浸润性癌起重要作用。

随着对受体-选择性类维生素A和类维生素A新陈代谢选择性抑制剂，以及对类维生素A作用机制等方面问题研究的不断发展，必将有更多的类维生素A应用到各种类型癌症的预防和临床治疗[9]。

1.1.2.3 类维生素A酸的癌化学预防作用机制

类维生素A酸类化合物需要通过与其核受体结合发挥生物学作用。类维生素A酸受体属于甾醇甲状腺素核转录因子家族，现已发现两大类受体可与类维生素A酸结合，即类维生素A酸受体RAR和类维A酸X受体RXR[9]（见图 1.2），RXR和RAR受体的每一成员均有许多异构体。RAR和RXR受体的共同特征为与其靶向基因上的一小段特定的DNA调节区域结合，调节基因的转录，这段DNA序列称为类维生素A酸顺式反应元件(RARE)，它一般存在于靶向基因的启动子及顺序部分。RXR不仅能和RAR形成异二聚体，还能和核受体家族的其它成员，包括一些“孤儿”受体，形成异二聚体，二聚体之间的相互变构作用产生具有独特性质的复合物，可能RXR正是通过这种方法控制与配基的反应。

- 4 -

硕士学位论文

图1.2 类维生素A酸的两种受体RAR和RXR Fig. 1.2 The two receptors of retinoic acid

类维生素A酸受体的不同亚型介导的生物学反应各有差异，与其在对肿瘤细胞作用时表现出的不同生物学行为密切相关。大量的研究表明RAR β在类维生素A酸对肿瘤的预防中起关键性作用。人类肺癌组织或细胞株有3ρ21-24的缺失，而RAR β基因定位接近此区。肺癌细胞对类维生素A酸信息传递途径的异常主要表现在RAR β mRNA表达异常及RAR β基因对类维生素A酸的反应异常上。类维生素A酸能够调节气管、支气管上皮的增殖分化，Li[19]等人研究了全反式维A酸和受体亚型选择性类维生素A酸对人肺癌细胞生长和凋亡的影响。全反式维A酸能抑制Calu-6和H460的生长，同时诱导RAR β的表达，但它对H292、5K-MES-1和H661肺癌细胞系无作用，并且在这些细胞中RAR β没有被诱导表达。向这几种全反式维A酸抵抗的细胞中加人RAR β，在低血浆浓度环境中，能恢复全反式维A酸的生长抑制作用，说明RAR β的表达在介导类维生素A酸对肺癌细胞的反应中起关键作用。

RXR在介导类维生素A酸的癌化学预防作用过程中也起着重要作用。除可形成同源二聚体外，还可与RAR形成异二聚体，它们的特异性配体产生的不同生物活性可能与RXR-RXR、RXR-RAR调节不同的基因表达有关，尤其是RXR还可与甲状腺受体、维生素D3受体等多种甾体类激素受体形成异源二聚体，激活或抑制特定基因的转录活性，广泛核基因的表达活性，因而RXR是调节细胞生长发育的一个非常重要的环节。有人在白血病研究中发现，类维生素A酸对生长和分化的作用是通过RARs介导的，而凋亡则是通过RXRs介导的[20]。LGD1069flargretin J是RXR选择性配基，与RXR有很高的亲和力。其对N-亚硝基-N-甲脲诱导的大鼠乳腺癌，引起72％的肿瘤完全退化，且耐受性好，长期使用未出现典型的类维生素A酸相关毒性的征象。有学者认为RXR特异性激动剂与RAR特异性激动剂相比很少出现维A酸过多综合症，体外致畸实验发现维A酸致畸能力

- 5 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 与激动RAR能力平行，但随激动RXR的能力下降[21]。

尽管类维生素A酸核受体RAR和RXR在类维生素A酸的信号传导中起重要作用，但有证据表明仍然存在其它作用途径，包括有可能存在其它类维生素A酸受体。类维生素A酸抑制某些细胞增殖的作用可能是通过抑制转录活性因子AP-1来实现的，并没有激活RARs。AP-1即活性蛋白1，是一种转录因子，能刺激肿瘤的形成。实验证明抑制AP-1表达可抑制肿瘤的形成，目前研究发现类维生素A酸的作用与它有一定的关系。Huang等人用AP-1荧光素酶转基因小鼠作为动物模型，检测一种新类维生素A酸的作用途径，是通过抑制AP-1或是通过RARE的激活。发现用特异性抑制AP-1的类维生素A酸AR11302等能显著抑制TPA所致的乳头状瘤形成，并抑制用DMBA作为启动剂处理的小鼠皮肤的AP-1活性；相反，反复应用SR11235一种RARE转录激活的类维生素A酸，无AP-1抑制作用于小鼠模型，不能明显抑制乳头状瘤的形成和AP-1的活性。提示类维生素A酸的某些作用是通过介导阻断AP-1活性，而不是通过激活RARE的途径。但在一些其它种类癌细胞中，单纯抗AP-1的类维生素A酸对癌细胞无作用，如RXR γ选择性类维生素A酸对乳腺癌细胞的抗增殖作用与AP-1无关[22]。

1.1.3 类维生素A药物的毒副作用及不良反应

类维生素A药物（包括异维A酸）对多种皮肤病和癌症都有较好的疗效，但是它对人体各部分有不同程度的毒副作用及不良反应[23]：

1. 对血液系统的副作用 服用异维A酸药物后有可能发生血小板减少症和粒细胞缺乏症；口服类维生素A治疗急性早幼粒细胞白血病时可能会出现白细胞增多。

2. 对眼睛的副作用 异维A酸较严重的副作用有致眼角膜浑浊和视神经乳头水肿，但停药后可恢复。视神经乳头水肿可发生于良性颅内高血压之后，特别是在与四环素类合用后。口服维A酸类药物可能会影响肾功能；还有多例报道可使色彩感改变、夜间视力差和畏光。

3. 对血清脂质的副作用 异维A酸使血清甘油三酯含量增高，与其剂量有关。每天剂量≥1mg/kg 的患者中约25 %发生血浆甘油三酯含量增高10 %或更高，并伴有血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇量增加和高密度脂蛋白胆固醇量降低[24]。

4. 对呼吸系统的副作用 有使用异维A酸后发生运动引起的喘鸣和嗜酸性胸膜腔积液的报道；另外，还有使哮喘进一步恶化，致复发性气胸，引起间质纤维化和肺肉芽肿的病例。

5. 对肝脏的副作用 异维A酸可致肝酶轻、中度增高，停药或减量恢复正常[25]。治疗期间肌酸磷酸激酶值偶尔升高，故对服药患者均应监测CPK值。

6. 对肌肉骨骼系统的副作用 长期大剂量服用异维A酸，如每日服用1mg/kg，4个月后可发生与弥漫性骨肥厚相似的骨化性疾病，并伴有肌痛、关节痛和强直；儿童服用后可发生骺闭合不全。口服异维A酸还可能发生高钙尿症或高钙血症，另外也有有关肌

- 6 -

硕士学位论文 肉损害的报道。

7. 对皮肤的副作用 常见该药引起的皮肤和头皮干燥、脆性增加、瘙痒，还有发生皮肤肉芽肿性损害、加剧红皮病、手疹、足疹、痒疹、头皮毛囊炎、手足粘性、手足表皮脱落、头发稀少、出汗、皮肤感染和暴发性痤疮的个例报道。

8. 血管综合征 口服异维A酸后会发生脉管炎及Wegener 肉芽肿病。有的病例在治疗早期发生，有的则在治疗一段时间后发生，还有的可因使用或接触抗生素后发生。还有发生与循环中免疫复合物有关的红斑结节的报道。

9. 对孕妇及新生儿的影响 异维A酸可致自发性流产以及胎儿畸型（包括颅面、心脏、胸腺和中枢神经系统畸型），部分婴儿可出现智力低下和其它中枢神经系统损害。因此在本品使用前一个月内就应注意避孕，并在停药后至少一个月后方可怀孕。

类维生素A的毒副作用一般较轻，且是可逆的，最严重的副作用是致畸胎作用。类维生素A在毒副作用方面的缺陷至今仍未得到很好的解决，严重了它们在各方面、各领域的应用。但同时类维生素A在皮肤病和癌症预防及治疗方面的独特性能，特别是类维A酸与其受体的作用机制的研究等使得类维生素A受到生理学、药学、临床医学和合成化学多方面研究工作者的广泛关注，因而对类维生素A进行各种方式的结构修饰、寻找具有更好疗效的类维生素A及其衍生物的工作从未间断过。

类维A酸（Retinoic acid）化合物的结构修饰主要是从合成类维A酸酯（Retinoates）和类维A酰胺（Retinamides）两种途径进行。如文献[13]指出某些类维A酸酯在皮肤癌、膀胱癌、肺癌和乳腺癌的化学预防方面有良好性能；文献[2]指出类维A酰胺（Retinamides）也表现较好的癌症化学预防活性。

1.2 类维A酸羧酸酯及酰胺的合成方法研究

文献报道的类维A酸的衍生物——羧酸酯和酰胺的合成方法主要有类维A酸盐和卤代烃缩合法、酰卤法（酰氟法和酰氯法）、DCC缩合法、重氮甲烷法、相转移催化法、DCC-DMAP法等。

1.2.1 类维A酸盐和卤代烃缩合法

Gander[26]等先将全反式维A酸用0. mol/L的KOH – CH3OH溶液中和制得粉状的钾盐，然后在[(CH3)2N]3PO中与2-溴-3’,4’,5’-三甲氧基苯乙酮室温反应过夜合成酯。

COOHKOH - CH3OHTHFOCH3R' =OOCH3OCH3COOKR'Br[(CH3)2N]3POCOOR'

- 7 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 1.2.2 酰卤法

酰卤法包括酰氟法和酰氯法。

Barua[5]等首先将全反式维A酸和异维A酸等与DAST（diethylaminosulfur Trifluride）在-70 ℃的无水乙醚中反应并经柱色谱纯化制得维A酰氟，随后与葡萄糖酸钠反应合成糖酯，产率为25~50 %。

DASTGlucuronic acid Na-saltNaHCO3COOHCOFOCOHOOOHCO2HOH

该法虽有制得的酰氟稳定性好的优点，但它的缺点有：1. 要求-70 ℃的低温和无水条件；2. 第一步制得的酰氟要经柱色谱纯化，否则氟化反应的副产物会阻碍下一步与葡萄糖酸钠的反应；3. 要用到较昂贵的DAST等；4. 产率较低。

酰氯法所用的氯化试剂有三氯化磷、氯化亚砜、草酰氯等。该法比酰氟法操作简便、价格便宜，但缺点是维A酰氯和异维A酰氯的溶液非常不稳定，对光、热、氧气非常敏感，且易在碱催化下分解[26]。

Shealy[2]等在无水苯中用PCl3作氯化试剂先制得异维A酰氯，随后与乙胺反应得到异维A酰胺，产率为78 %。

PCl3CH3CH2NH2COOHbenzeneCOClONHCH2CH3

Maryanoff[27]等克服了用PCl3、SOCl2作氯化试剂将维A酸类制成酰氯时有聚合物生成、产率不高等缺陷，改用草酰氯与DMF作用，制成固体氯化试剂（Dimethylchloroformamidinium chloride），然后与异维A酸反应制得酰氯，进而合成酯和酰胺等衍生物。

- 8 -

硕士学位论文 H3CH3CONCHClOCl+Odry Et2O(CH3)2NHCCl Cl+(CH3)2NHCOOHCCl ClDMFCOClH2NOHOCNHOH

1.2.3 DCC缩合法

Singh[28]用二环己基碳酰亚胺（DCC）为脱水剂，在无水乙醚或无水二氯甲烷中和氩气保护下，由全反式维A酸和(-)-α-苯乙醇合成得到全反式维A酸酯，收率高达95 %。

COOH+CH3HOCHC6H5DCCEt2O or CH2Cl2OCH3OCHC6H5

1.2.4 重氮甲烷法

Samokyszyn[29]等以无水乙醚作溶剂，用重氮甲烷法合成了维A酸甲酯。

OCOOHCH2N2Et2OO

1.2.5 相转移催化法（PTC）

Parish[30]等以18-冠-6为相转移催化剂，在碱性条件下由异维A酸与卤代烃反应得到异维A酸酯，但催化剂18-冠-6毒性较大。

+ClCH2COOHOKOH/CH3OHCCH318-crown-6OCCH3COOCH2

1.2.6 DCC-DMAP法

向建南[31]等改进了DCC缩合法，即以DCC为脱水剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）

- 9 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 为催化剂的温和反应条件（简称DCC-DMAP法），此方法完全克服了其它方法的缺点，能顺利地将在通常反应条件下极易异构化的异维A酸合成异维A酸酯和异维A酰胺。DCC-DMAP法适用范围广，可用于异维A酸同各种醇、酚及部分胺的反应，合成具有不同结构、不同性能的异维A酸衍生物。另外DCC-DMAP法反应选择性强，异维A酸与双官能团的醇或酚采用该方法反应时，醇（或酚）分子中的醛基、酮羰基等均不受影响，不参与也不干扰反应的进行，显示了该法的优越性。本实验室陈超越用此方法成功地合成了一系列异维A酸糖基衍生物[32]。

ROH (醇或酚)COOHDCC-DMAP / CH2Cl2COOR

1.3 本论文研究思路及内容

类维生素A酸在皮肤病、癌症等的治疗方面有着不可替代的独特作用，随着类维生素A与两种类维A酸受体作用机制以及临床研究的不断深入，类维A酸及其衍生物的作用必将进一步得到开发。研究发现，许多异维A酸的羧酸酯和酰胺均具有良好的抗衰老、抗光化作用，能治疗痤疮、皮肤病、乳腺癌等疾病，且副作用比异维A酸小，因此，推测异维A酸的毒性可能是由羧基的极性太大引起的。综合分析后我们计划用其它具有生物活性的基团，取代异维A酸上的羧基氢，有目的的设计与合成以异维A酸为母核的酯类化合物，我们认为这一工作将是很有意义的。

硝基烯类化合物具有明显的杀菌、抗肿瘤等活性，是用途广泛的药物和有机合成中间体；席夫碱及其配合物也具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等生理活性，近年来越来越引起医药界的重视；木脂素（Lignans）是广泛存在于自然界的一大类天然产物，此类化合物具有许多重要生理活性，如抗癌、保肝、抗病毒、酶抑制和血小板活化因子（PAF）拮抗等。于是，我们以类维A酸的一种重要化合物——异维A酸为母体，根据药效-结构叠加原理[33]，将上述三种不同类型的化合物的结构部分导入异维A酸中，设计了一系列目标化合物，期望达到提高异维A酸的生物活性，降低其毒副作用，增强靶向性以提高药物的生物利用度等目的。同时研究各类基团的导入方法。

本论文合成了一系列异维A酸含硝基烯酯、新木脂素酯和席夫碱酯衍生物，共合成化合物31个，其中新化合物22个，并用1H NMR、13C NMR、IR和MS等对其进行了结构表征，生物活性测试工作正在进行中。

本文探索了用不同类型的基团取代异维A酸上的羧基氢，丰富了异维A酸的结构修饰和生物活性研究的领域。

- 10 -

硕士学位论文

第2章 含硝基烯异维A酸酯的合成及结构表征

2.1 引言

硝基烯类化合物不仅具有明显的杀菌、抗肿瘤等活性，而且是用途广泛地有机合成子[34,35]。硝基基团的拉电子性质使得硝基烯有明显的缺电子特征，易受亲核试剂的进攻，是良好的亲双烯体。从硝基烯出发可以得到胺、肟、羟胺、腈、醇、醛、酮、杂环等许多化合物，特别是反应得到的饱和硝基化合物可以视为羰基的极性转换（umpolung）试剂，是天然产物和药物合成中非常有用的合成子，因此硝基烯化学日益引起人们的重视。

2.1.1 硝基烯作为合成子的应用

2.1.1.1 与亲电试剂的加成反应

硝基烯对亲电试剂反应性较差，通常是在碱存在下，使硝基α-碳原子去质子化，产生碳负离子与亲电试剂加成。但硝基烯对碱、特别是强碱性介质高度敏感，易发生聚合；另外所生成的碳负离子也有和另一分子硝基烯进行Michael加成的倾向。故在此类反应中，所用的碱多为有机胺或弱碱。 2.1.1.2 与亲核试剂的加成反应

硝基烯的碳-碳双键具有较强的正电性，易接受各种负电子试剂的加成。 1. 生成C-C键的反应

由碳负离子向硝基烯的加成属于经典的Michael加成反应，是形成C-C键的重要方法之一：

RCH=CHNO2H1)Nu2)H3OOCC,RCHCH2NO2NuCCOTMS, etc Nu = R ,

常规的Michael反应，碳负离子可由羰基化合物在强碱作用下生成，但由于硝基烯在碱性条件下不稳定，因此在一般Michael反应条件下，难以进行有效的加成反应。Yoshikoshi[36]等将羰基化合物制成相应的硅烷基烯醇醚，由于硝基烯在酸性条件下较为稳定，可在Lewis酸催化下进行共轭加成，得到较好的效果：

- 11 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 HR2CCNO2R1O+R2R3R3R4CCOTMSR5OR5NR4R3OOTMS+R4R5R3R2R1RR1O1NOOTMSR5

使用硅烷基烯醇醚不仅可以改善反应条件，而且有较好的区域选择性。另外，对于不对 称烷基酮，可利用其生成烯醇醚时双键位置的不同，合成不同结构的化物：

OSiMe3OOCNO2OSiMe3OOR4

通过这样的改进为制备1,4-二酮提供了一个温和有效的方法，已被广泛应用于天然产物的全合成。

2. 生成C-O键或C-S键的反应

氧负离子或硫负离子较碳负离子具有更强的亲核性，所以硝基烯在醇溶液中，仅需催化量的碱（醇钠或碳酸钠），反应即能很快进行。若不加碱催化剂，适当加热，也可促进反应进行。

这种加成反应是改造糖类结构的好方法，可在糖的结构中增加一个含羟基的手性碳原子。如a的醇溶液中加入催化量的醇钠，即可得到化合物b。醇从a位阻较小的一面进行加成，且所得产物b中的硝基和新生成的烷氧基均处于最为有利的横键位置，因而具有较好的立体选择性。这一反应已成功地用于合成类似结构的化合物胞壁酸（Muramic acid）及其差向异构体[37]：

HPhOOO2NaOOCH3HHbROHPhHOOO2NOOROCH3

3. 生成C-N键的反应

胺或氨对硝基烯的加成较醇容易，硝基烯烃在氨的饱和甲醇溶液中，于0 ℃即可进行反应，此法广泛应用于合成氨基糖：

CHOHHOCHCHOHCHOHCH2OCHNO2CHNH3AcOCHCHOAcCH3OHCHOAcCH2OAcCH2NO2CHOHAcHNCHHClH2NCH1) NaOHHOCHHOCH2) HClCHOHCHOHCHOHCHOCH2OHCH2OH1) CH3NO22) Ac2O- 12 -

硕士学位论文 2.1.1.3 加成反应 1. Diels-Alder反应

硝基烯的亲二烯能力较强，很容易和1,4-二烯进行Diels-Alder成环反应，且一般所需温度较低，反应条件也比较温和。在和不对称二烯进行反应时，硝基能很好的控制反应进行的方向，得到区域选择性很高的产物。1-羟基丁二烯的衍生物和硝基烯反应后得到邻位二取代产物[38]，其主要原因可能是具有较高的亲核性，易和高度缺电子的硝基配对，从而控制了产物的方向。而2-羟基丁二烯的衍生物在环加成反应中正好得到相反的结果，产物中硝基和含氧取代基相隔最远[39]。

OR+R2ORR1NO2R2R1NO2

OOONO2NO2TMSOH3CO2CONO2NO2CO2CH3

对称二烯与硝基烯在环加成时，可以优势得到endo取代产物。这些专一性较强的反应在天然产物的全合成中相当有用。反式β-硝基丙烯酸甲酯和呋喃加成得到的产物可用于ara-焦土霉素(ara-showdomycin)和D-焦土霉素[40]及各种阿洛糖衍生物的全合成。

ONO2+H3CO2COCO2CH3NO2+ONO2CO2CH3

2. 1,3-偶极加成

Padwa等曾用硝基烯和亚胺N-氧化物进行1,3-偶极加成来合成单环β-内酰胺化合物

[41]

。在反应中，亚胺N-氧化物作为1,3-偶极子，硝基烯烃作为接受体，生成5-硝基取

代的异恶唑，后者经热解或光解使环裂解，可得到所需的单环β-内酰胺化合物。 2.1.1.4 还原反应

由于硝基烯结构中同时存在硝基和碳-碳双键两种可还原基团，采用不同方法还原可得到不同的产物，如硝基烷烃、肟及羰基化合物、N-取代的羟胺、胺[42]等，还原方法主要有负氢还原剂、化学还原剂、催化氢化及氢转移等几种。

硝基烯和氢化铝锂的反应产物一般以胺为主，此法可用于减肥药芬氟拉明、精神药物麦司卡林及升压药多巴胺的合成[43]：

- 13 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 CHO+ CH3CH2NO2CF3CH3CH2CHNHCOCH3CF3CH3CHCNO2[H]CH2CH3CHNH2CF3CH3CH2CHNHCH2CH3CF3CF3 硼氢化物的还原能力较弱，产物主要是硝基烷烃。如用硼氢化钠还原下面的化合物可合成4-硝基脱氧柔红糖[44]，这种方法也可用于合成其它脱氧硝基糖以及甾体化合物的还原。

HHOCH3HOMeNaBH4EtOHHHOCH3HHOMe+HHOCH3NOH2OMeHNO2OAcHNO2OAcH1: 2HOAc

用硼氢化钠还原硝基烯烃时，据认为是经过以下过程：

R2RHCCNO21R2NaBH4OCNRHCNaO1R2R1HCCNOONa

反应中间态中硝基邻位的碳负离子具有较强的亲核性，易和硝基烯烃发生Michael加成，得到多硝基烯烃的副产物。为减少副反应的发生，可在反应体系中加入质子性溶剂甲醇或乙醇，以生成具有较强还原性能的三烷氧基硼氢化钠，进行还原反应[45]，或严格控制反应介质pH在3~6左右。

用化学还原剂氯化亚锡和氯化亚铬还原硝基烯时，在不同温度可得到肟或其水解产物酮。

RArHCCNO2CrCl2, H2O-HClref. 4 hCrCl2, H2Or.t. 10 minArH2CCArH2CCORRNOH

上述反应若在THF中进行，还原产物则为α-羟基酮或肟[46]，这为制备某些对碱敏感的肟提供了好方法：

ORR1NO2OCrCl2 HCl -THF r.t. 10 minROR1OH

- 14 -

硕士学位论文 AcONO2CrCl2 HCl -THF ref. 3 hAcOOHNOH

氯化亚锡在盐酸或氢氧化钠水溶液中可将硝基烯还原成肟，主要是以SnCl3-及亚锡酸钠的形式进行反应。

催化氢转移反应也得到肟。Pd/C-甲酸胺还原体系可将2,β-二硝基苯乙烯还原环合得到吲哚衍生物[47]：

RPd/C-甲酸胺RNHNO2NO2

硝基烯烃的催化氢化反应较为复杂这和所用的催化剂及反应条件有关，尚未见普遍适用的通法。

2.1.2 硝基烯的制备

2.1.2.1 由缩合反应制备

最常用的制备方法是用硝基烷和醛或酮通过Henry反应缩合制备：

R1R2R3CO+H2CNO2BaseOHR3-H2OCCH2RNO2R1R1R2CCR3NO2

Barrett[34]报道了制备（Z）-1-硝基-1-（苯硫基）-1-烯的方法：

PhSCH2NO2+CH3CHOt-BuOKPhSNO2OHCHCHCH3CH3SO2Cl / Et3NPhSNO20℃-78℃CCCH3H

Barton用乙二胺催化曾成功地将3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮和CH3NO2反应转化为对应的硝基烯：

OHHHOH+ CH3NO2en95%HOHHHHNO2

李玉桂[48]等报道了改进的α-芳基-β-硝基乙烯类化合物的合成方法，在冰乙酸/乙酸铵体系中，芳香醛和硝基烷作用可以较高收率的得到α-芳基-β-硝基乙烯，产物为反式，没有聚合物生成，后处理简便。

- 15 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 2.1.2.2 由烯制备

此方法是利用有机硒将不活泼的烯烃转化为硝基烯化合物。Tomoda[35]发展了一个将烯转变为硝基烯的通用方法：

+ PhSeBr + AgNO2HgCl278℃NO2SePhH2O2NO2

环己烯通过硝基硒化（反式加成）进而氧化消除（顺式消除）均是立体专一的，如（E）-4-己烯经过类似反应可得到（Z）-4-硝基-4-己烯：

1)PhSeBr / AgNO22)H2O2NO2

硝基烷也可通过有机硒转化为硝基烯，如下图，此方法可以得到对碱敏感的硝基烯。

PhOOO2NHOPhSeBr / n-BuLi61%PhOOO2NOSePhH2O271%PhOONO2O

2.2 合成路线设计

Henry反应属于Knoevenagel反应，该反应的收率比较低，而且产物中常伴有聚合物（碱性条件下硝基烯易聚合），不易分离，后处理困难。由烯烃制备原料昂贵，反应收率偏低。李玉桂[48]等报道了改进的α-芳基-β-硝基乙烯类化合物的合成方法，在冰乙酸/乙酸铵体系中，芳香醛和硝基烷作用可以较高收率的得到α-芳基-β-硝基乙烯，产物为反式，没有聚合物生成，后处理简便。

相转移催化可使传统方法难以实现的反应顺利进行，具有反应速度快，反应条件温和，操作方便，副反应少，选择性好，不需要价格昂贵的无水溶剂和非质子溶剂等优点

[49]

。以硝基乙烷和对羟基苯甲醛等为原料，以冰醋酸/醋酸铵为缩合剂，在相转移催化异维A酸稳定性较差，所以由异维A酸与化合物8酯化的步骤是整条合成路线的

下进行缩合反应制备硝基烯类化合物，将提高反应速率和产率。

关键步骤，必须要选择避免高温、避免强酸、强碱催化的非常温和的酯化反应条件。陈超越[30]等研究了数个不同的酯化反应条件和多个模型反应，找到了一种条件温和、产率高的酯化方法，即DCC- DMAP法。综合考虑各方面因素后，我们设计了如下合成路线（见图 2.1）： 以醋酸铵和冰醋酸为溶剂，十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，将醛和硝基乙烷缩合[50]，合成α-硝基苯丙烯衍生物。所得产物以DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，无水二氯甲烷为溶剂，并采取避光、氮气保护等手段，在0 ℃至室温下与异维A酸反应得到相应的异维A酸酯。

- 16 -

硕士学位论文 R2R3R1CHO+CH3CH2NO2C16H33(CH3)3N+Br-CH3COONH4 / CH3COOHR2R3R1H3C77a R1 = H ,R2 = OCH3, R3 = OH7b R1 = H ,R2 = H , R3 = OH7c R1 = OH ,R2 = H ,R3 = H88a8b8cNO2.8 +COOHDCC-DMAP / CH2Cl29H3COCOOR49a R4 =H3CNO24;9b R =H3C9c R4 =;NO2H3CNO2

图2.1 含硝基烯异维A酸酯的合成路线

Fig. 2.1 The synthetic route of 13-cis-retinoates containing nitroalkene

我们还计划将合成的异维A酸酯中的硝基还原成氨基，但尝试了几种方法均没有成功。用硼氢化钠还原时将与硝基相邻的双键还原[51]，得到了产物10a~10c（见图 2.2）。

R9OR8HOCH3NH2OCORCH3NH2COCH3NH29NaBH4CH3OH/H2O10H3CO10a R1 =H3CNO2110b R =;COOR1H3CNO2;10c R1 =H3CNO2图2.2硝基的还原设计及异维A酸酯10a~10c的合成路线

Fig. 2.2 The design of the reduce of nitryl and the synthetic route of 10a~10c

- 17 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 2.3 实验部分

2.3.1 仪器与试剂

1

H NMR和13C NMR用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定；MS谱用ZAB-HS

型质谱仪测定；IR用美国产FD-5DX型红外仪，KBr压片测定；熔点在RY-1型熔点仪上测定，温度计未作校正。

异维A酸由湖南省沅江市美克医药化工新材料有限公司提供；二环己基碳酰亚胺（DCC，实验试剂，LR）由中国医药（集团）上海化学试剂公司生产，使用前将DCC重新蒸馏精制，收集154~156 ℃/1.467×103 Pa的馏分；4-二甲氨基吡啶（DMAP）为Alfa Aesar公司生产；二氯甲烷使用前用氢化钙回流除水；其他试剂均为市售分析纯。

2.3.2 制备方法

(E)- 2-甲氧基-4-(2-硝基丙烯)苯酚（8a）的合成

在100 mL烧瓶中依次加入硝基乙烷（3.75 mL，50 mmol）、香草醛（3.80 g，25 mmol）、醋酸铵（1.5 g）、冰醋酸（7.5 mL）和十六烷基三甲基溴化铵（0.455 g）。搅拌，加热到85~90 ℃反应2.5 h。反应完后改为减压蒸馏装置，蒸出乙酸，残余物冷却后溶于乙酸乙酯（50mL），用冷水洗涤（3×25 mL）。有机相用无水硫酸镁干燥后，脱除乙酸乙酯，粗产物经柱色谱分离 [200~300目硅胶，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1：4（V / V）]，得到纯品为黄色固体，产率为46.0 %。

异维A酸-2-甲氧基-4-E-（2-硝基丙烯）基苯酯（9a）的合成

在氮气保护和避光条件下，将异维A酸（600 mg，2.0 mmol）、化合物8a（460 mg，2.2 mmol）和催化量的DMAP溶于干燥无水的二氯甲烷（25 mL），用冰水浴冷至0 ℃。 在搅拌下将DCC（454 mg，2.2 mmol） 的二氯甲烷（5 mL）溶液逐滴滴入上述溶液中。逐步将反应温度升至室温并搅拌反应6 h。将反应混合物用二氯甲烷（20 mL）稀释、冰箱中充分冷却，过滤弃去白色固体残渣（DCC反应后的副产物脲）；将滤液旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [乙酸乙酯：石油醚 =1：4（V / V）]，纯品为黄色固体，产率为83.7 %。

异维A酸-2-甲氧基-4-E-（2-硝基丙烯）基苯酯（9a）的还原

化合物9a（0.491 g，1 mmol）放入100 mL烧瓶中，加入30 mL甲醇和水的混合液 [1：1（V / V）]做溶剂。搅拌15 min使其溶解后，分三次加入过量的硼氢化钠，再搅拌反应8 h。反应完后用乙酸乙酯萃取（3×30 mL）。合并萃取液，水洗至pH = 7~8。无水硫酸镁干燥后柱色谱分离 [乙酸乙酯：石油醚=1：4（V / V）]，纯品为黄色粘稠液体，产率为45 %。

9b、9c的合成方法同9a，10b、10c的合成方法同10a，反应时间和柱色谱分离条件见下表：

- 18 -

硕士学位论文 表2.1 异维A酸酯的反应时间和柱色谱分离条件

Tab. 2.1 The reaction time and chromatogram condition of 13-cis-retinoates

物质 8a 8b 8c 9a 9b 9c 10a 10b 10c

反应时间（h）

2.5 3 3 6 6 6 12 12 12

淋洗剂(V乙酸乙酯：V石油醚)

3 : 4 1 : 4 1 : 4 1 : 4 1 : 10 1 : 8 1 : 4 1 : 10 1 : 8

Rf值 0.75 0.57 0.38 0.52 0.50 0.59 0.41 0.39 0.45

收率（%）

46.0 42.3 36.8 83.7 82.4 75.6 45.2 51.3 47.9

2.3.3 化合物的物理常数及光谱数据

1

（E）- 2-甲氧基-4-（2-硝基丙烯）苯酚（8a）: 黄色固体, m.p. 78~79 ℃; H NMR (400 MHz,

CDCl3)δ: 2.49 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 1H, OCH3), 5.94 (s, 1H, OH), 6.94 (d, 1H, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, Ar-H), 8.06 (s, 1H, HC=C)。

1（E）- 4-（2-硝基丙烯）苯酚（8b）: 黄色固体, m.p. 112~113 ℃; H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ: 2.47 (s, 3H, CH3), 5.50 (s, 1H, OH), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.08 (s, 1H, HC=C)。

1（E）- 2-（2-硝基丙烯）苯酚 （8c）: 黄色固体, m.p. 85~86 ℃; H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ: 2.40 (s, 3H, CH3), 6. (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.01 (t, 1H, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.28-7.33 (m, 2H, Ar-H), 8.27 (s, 1H, HC=C)。

异维A酸-2-甲氧基-4-E（-2-硝基丙烯）基苯酯 （9a）: 黄色固体, m.p. 117~118 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1. (m, 2H, H on C3), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.03~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 2.49 (s, 3H, =C-CH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 5.92 (s, 1H, H on C14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (dd, J = 11.2

- 19 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 8.08 (s, 1H, HC=C); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 163.82, 154., 151., 147.66, 141.12, 140.83, 137.61, 137.34, 133.52, 133.21, 130.81, 130.28, 130.13, 129.12, 128.99, 123.71, 122.57, 114.25, 113.86, 56.06, 39.53, 34.25, 33.10, 28.95, 21.75, 21.21, 19.17, 14.11, 12.98。

1

异维A酸-4-E-（2-硝基）丙烯基苯酯（9b）: 黄色固体, m.p. 143~144 ℃; H NMR (CDCl3,

400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.58~1.63 (m, 2H, H on C3), 1.71 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.01~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 2.469 (s, 3H, =C-CH3), 5.85 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.10 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 8.09 (s, 1H, HC=C); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.17, 154.87, 152.00, 147.55, 141.06, 137.61, 137.29, 133.78, 132.88, 131.17, 130.36, 130.08, 129.55, 129.28, 128.81, 122.48, 122.20, 114.40, 39.56, 34.25, 33.12, 28.96, 21.75, 21.22, 19.18, 14.03, 12.97; MS, m/z (%): 4 (100) [M+H]+。

异维A酸-2-E-（2-硝基）丙烯基苯酯 （9c）: 黄色固体, m.p. 99~100 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.63 (m, 2H, H on C3), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 1.99~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 2.36 (s, 3H, =C-CH3), 5.86 (s, 1H, H14), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.09 (dd, J = 11.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.22~7.46 (m, 4H, Ar-H), 7.73 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 8.05 (s, 1H, HC=C); IR (KBr)ν: 2927, 2863, 1722, 1598, 1567, 1515, 1480, 1448, 1384, 1320, 1223, 1122, 978, 956, 754 cm-1; MS, m/z (%): 486 (100) [M+Na]+。

异维A酸-2-甲氧基-5-（2-硝基）丙基苯酯（10a）: 黄色粘稠液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.56 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.59~1.62 (m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00 (s, 3H, CH3 on C9), 1.99~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.16 (s, 3H, CH3 on C13), 2.99 (dd, 1H, J = 13.8 Hz, J = 7.2 Hz, CH2), 3.34 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 13.8 Hz, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.75~4.81 (m, 1H, CH), 5.90 (s, 1H, H14), 6.11 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H8), 6.20 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H10), 6.28 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H7), 6.73 (d, 1H, J = 2.8 Hz, Ar-H), 6.75 (dd, 1H, J = 2.8 Hz, J = 11.6 Hz, Ar-H), 7.00 (d, 1H, J = 11.6 Hz, Ar-H), 7.06 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, H11), 7.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H12); IR (KBr)ν: 3439, 2924, 1730, 1610, 1585, 1541, 1510, 1266, 1115, 974, 953, 765 cm-1。

- 20 -

硕士学位论文 异维A酸-4-（2-硝基）丙基苯酯（10b）: 黄色粘稠液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.55 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.60~1.63 (m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.02~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.16 (s, 3H, CH3 on C13), 3.00 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 14.0 Hz, CH2), 3.34 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 14.0 Hz, CH2), 4.74~4.79 (m, 1H, CH), 5.84 (s, 1H, H14), 6.13 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H8), 6.21 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H10), 6.29 (d, 1H, J = 15.6 Hz, H7), 7.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.07 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, H11), 7.79 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H12)。

异维A酸-2-（2-硝基）丙基苯酯（10c）: 黄色粘稠液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.51 (d, 3H, J = 6.4 Hz, CH3), 1.60~1.62 (m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.19 (s, 3H, CH3 on C13), 2.96 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 14.0 Hz, CH2), 3.28 (dd, 1H, J = 7.2 Hz, J = 14.0 Hz, CH2), 4.78~4.83 (m, 1H, CH), 5.88 (s, 1H, H14), 6.13 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H8), 6.22 (d, 1H, J = 11.6 Hz, H10), 6.30 (d, 1H, J = 16.0 Hz, H7), 7.10 (dd, 1H, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, H11), 7.13~7.33 (m, 4H, Ar-H), 7.80 (d, 1H, J = 15.2 Hz, H12); MS, m/z (%): 486 (100) [M+Na]+。

2.4 结果与讨论

因异维A酸分子中具有较长的富电子共轭多烯链，使得其对以下因素十分敏感：500 nm以下的光、氧气、痕量的金属、强酸、较高的热等。因此在异维A酸酯的合成、还原和后处理等过程中，尽可能在避光、氮气保护、较低温度（40 ℃以下）等条件下进行，防止异维A酸及其产物的分解和异构化。从反应产物的1H NMR谱分析可知产物分子中五个共轭双键均保持原构型不变。

文献[52]中指出DCC-DMAP法的反应机理如下（见图 2.3）。由图可知，由于羧酸在DCC存在下脱水形成酯化能力更强的酸酐（它已被分离确认），所以该酯化反应能够在常温下进行，且产率很高，这一点对成功合成上述异维A酸酯非常关键。另外，反应中DCC转变成副产物脲（b），此副产物在二氯甲烷等大部分有机溶剂中溶解度不大，所以很容易过滤除去。DMAP是酰化反应的高效催化剂，其高效催化活性主要是由于4-二甲氨基官能团具有较强给电子能力，使反应中产生的活性中间体N-酰化吡啶（反应历程中的c）稳定性增强所致[53]。

- 21 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 ORCOH+NORCOCNHRCOO-NCN+HNORCOCNHaNCN+RCOOHH+RCOO-(RCO)O2+ONHCNHbDMAPNR''2R+NCcORCO2-R'OH+NR''2RCO+NcR'O- + RCO2HO+R'OHaRCOR'HONHCNHbRCO2R' + H+

图2.3 异维A酸酯的反应机理

Fig. 2.3 The reaction mechanism of 13-cis-retinoate

碱性条件下硝基烯易聚合，在冰醋酸/醋酸铵缓冲体系中比较理想，但是反应在酸性缓冲体系中，硝基乙烷的α-氢不易离去形成碳负离子。提高温度有利于反应的进行，但温度太高副反应多，产率低，且不易分离纯化，以85~90 ℃为宜，所得产物为反式结构[51]。

本论文原计划合成一系列含氨基的异维A酸酯，与DNA生成肽键，利用异维A酸酯很好的荧光来跟踪研究其作用机理。但硝基的还原用金属-盐酸法或连二亚硫酸钠法都不理想，这是由于异维A酸在强酸性或其它较激烈的条件下不稳定，很容易发生分解和异构化。后来又计划先将硝基烯还原再与异维A酸反应，发现硝基烯在铁-盐酸作用下脱掉了硝基乙烷，重新生成了原料醛，硝基的还原没有实现，可能的机理为：

HOH3CHNO2HHOCOHHHCH3HOCCNO2HCH3CNO2HHOCHO+CH3CH2NO2H2OHHOCCH3CNO2OH2H 用硼氢化钠选择性地将与硝基相邻的双键还原，得到产物10a~10c。硼氢化钠选择性很强，只有与硝基相连的双键被还原了，而对与羰基相连的双键和其它双键都没有影响。

- 22 -

硕士学位论文 在化合物10的1H NMR中，与苯环相连的亚甲基上的两个氢原子（Ha和Hm）所处的化学环境不同（这种氢原子称为准手性氢原子），所以不是按一般规律裂分为两重峰，而是裂分为四重峰。Ha、 Hm和Hx组成AMX系统，均应裂分为四重峰，但Hx还与跟它相邻的甲基偶合，所以裂分为多重峰。以化合物10c为例，谱图见下图：

RHmHxHaNOMe2

- 23 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

第3章 异维A酸席夫碱衍生物的合成及结构表征

3.1 引言

席夫碱主要是指含有亚胺或甲亚胺特性基团（-RC=N-）的一类有机化合物，通常是由胺和活性羰基缩合而成。由于某些席夫碱具有特殊的生理活性，近年来越来越引起医药界的重视。据报道，氨基酸类、缩胺脲类、缩胺类、腙类、胍类席夫碱及其相应的配合物具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等独特的药用效果。

3.1.1 席夫碱的分类

3.1.1.1 胺类

1. 单胺类 这类配体以去质子状态和中性状态[54]与过度金属配合。即作为阴离子型单官能团二齿配体[55]和中性的单齿配体[56]。近年来，多深入研究这类席夫碱的沿分子内氢键的质子迁移势垒、金属离子对其水解作用的影响、氧化作用的动力学机理等。

2. 二胺类 二胺类席夫碱（见图3.1）考虑的更多的是配合物具有双官能团的功效性、多配位基N，O-席夫碱配体、以及配合物的稳定性随供体原子数的增加而增加。

OCH3OHHOOCH3NPPh2NPh2PCNCH2CH2NCHH

图3.1 二胺类席夫碱 Fig. 3.1 Diamine Schiff bases

3. 其它胺类 这类席夫碱由于本身带环的刚性（不可扭转性），在形成配合物时，其化学光谱、氧化还原性及本身的Lewis酸度均与其它缩胺类有明显的差别。 3.1.1.2 腙类

腙类席夫碱由于其自身的结构及生物活性而引起相当注意[57-59]，腙类配体因具有抗肺结核，抗麻风病、细菌和病毒传染等作用而深受医药界的重视。更有意义的是这类配体与过渡金属离子生成的一些配合物同样具有生理活性。 3.1.1.3 缩酮类

β-二酮类异羰基化合物与其它含氨基的化合物形成缩酮类席夫碱，β-二酮衍生物与联氨形成的席夫碱也可归到这一类。这类席夫碱能与2,2’-联吡啶或1,10-邻菲咯啉形成

- 24 -

硕士学位论文 混配配合物。 3.1.1.4 缩氨基脲类

缩氨基脲（硫脲）类席夫碱化合物及其配合物具有抗癌、抗菌、抗结核[60]等生物活性，其生物活性和微量的金属配位有关。 3.1.1.5 缩喹啉类

六元杂环化合物喹啉、异喹啉在苯环的一位、八位等位上被胍基取代，形成独特的席夫碱（见下图），可与Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)生成1：1型或1：2型配合物，而在五、六位上被取代的仅形成1：1型配合物。

NNNCNCH3CH3CH3CH3

王定博等人曾对含喹恶啉的席夫碱配合物作出研究，认为配体均以烯醇式与金属离子配位，可能结构见下图：

RNNHNNOMONNRNNH

3.1.1.6 胍类

胍类席夫碱由于含有多个N原子，生成的杂环席夫碱有特殊的生命活性。Kimball， Das等曾在这类席夫碱的抗病素和胞毒的活性方面申请专利[61]。 3.1.1.7 氨基酸类和氨基酸酯类

氨基酸类席夫碱的特点是含有多个强电负性配体原子（如O、N等），具有较强的配位能力和多样的配位模式。与α-氨基酸相比，β-氨基酸席夫碱由于氨基位置变化引起不同的配位特征，配体与中心离子存在稳定的双六元环螯合结构。

人们发现，用氨基酸酯与醛制备的席夫碱在一些不对称合成或生化反应中起着重要的作用。它们主要是在含水有机溶剂中的对应选择性酶催化水解反应中作为一种新的底物。用氨基酸酯类席夫碱作为设想的底物的好处在于N-保护基团的不稳定性，它们在溶剂中的溶解度增加，并且氨基酸部分的α C-H键酸度高。利用这些优点在生化反应中成功地将一些天然外消旋氨基酸分离，并作为手性辅助基团用于一些反应中作不对称控制作用。

- 25 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 3.1.1.8 氮杂环类

氮杂环及氮杂大环类席夫碱的金属配合物广泛应用于大分子化合物的合成、半导体材料、金属材料、常温超导材料、光敏材料、催化剂及超分子设计方面。通过用[2+2]或[2+3]环缩合方法已合成了缩吡啶、嘧啶、吡唑、安替比林的过渡金属配合物。

近年来，人们不再满足于传统原料缩合席夫碱，而转向于一些其它新型材料合成席夫碱配合物，如酚类、噻吩类、呋喃类、非环多醚类，并对它们的性质进行研究。

3.1.2 席夫碱的应用

3.1.2.1 医药方面的应用

医学研究发现，在生物体内，氧自由基（包括超氧阴离子自由基）产生过多或其清除受阻，就会引发多种疾病，如炎症、衰老以及肿瘤等。

某些氨基酸类席夫碱对超氧离子具有清除作用，因而起到了抗病毒的作用。陈德余

[62]

等发现甲酰氨酸席夫碱的铜锌配合物具有抗超氧离子的作用，并认为其清除作用可能

与配合物中心离子d轨道电子层结构及其所在周期有关；Baseer[63]等用3-碘-2-羟基苯乙酮和苯胺合成的卤代席夫碱类化合物用于抗菌活性的研究；叶勇[]等用2-羟基萘基甲醛与D-葡萄糖胺合成了席夫碱，发现此席夫碱的铜、铁、钴的配合物与DNA有很强的作用，有望成为一种新的抗癌药物；Nyarku[65]等用对硝基苯甲醛与对氨基苯酚合成的席夫碱与铬的配合物用于抗菌研究，发现此配合物对假单细胞菌有很好的抑制作用。

席夫碱中的腙类化合物具有抗肺结核，抗麻风病、细菌和病毒传染等作用，其文献报道受到医学界的重视。这类配体与过渡金属离子形成的配合物同样具有生理活性，这主要是由于它与细胞中的金属离子形成稳定的化合物所致。随着科技的进步，会有更多的席夫碱应用于医药领域。 3.1.2.2 催化领域的应用

席夫碱及其配合物在催化领域的应用也很广泛，概括起来说，席夫碱作催化剂主要应用于聚合反应、不对称催化环丙烷化反应以及烯烃催化氧化方面和电催化领域。

姚克敏[66]用直链醚-脂肪族氨基酸新型席夫碱作为综合配体与稀土离子配位，发现它们在甲基丙烯酸甲酯聚合中有较好的催化活性；Yong[67]等发现钛席夫碱配合物对乙烯、苯乙烯的聚合有很好的催化活性；仇敏[68]等用制备的系列取代水杨醛的铜-席夫碱配合物作催化剂，发现在水杨醛苯环上引入吸电子取代基后催化剂的催化效果明显改善，产物的收率和光选择性明显提高。

- 26 -

硕士学位论文 3.1.2.3 在分析化学中的应用

在分析化学中，许多席夫碱用来检测、鉴别金属离子，并可借助色谱分析、荧光分析、光度分析等手段达到对某些离子的定量分析。

用碱式水杨醛席夫碱（H2SATen）做试剂，Khuhawar[69]等成功的用气相色谱仪和普通相转移色谱仪分离出金属合金中的铜和镍；廖见培[70]等发现水溶性锰席夫碱（锰合4-三乙胺甲基水杨醛亚胺）作为一种新型的荧光探针，可用于DNA的分析测定。 3.1.2.4 防腐蚀方面的应用

席夫碱（尤其是一些芳香族的席夫碱）由于含有C=N双键，再加上含有的-OH极易与金属形成稳定的络合物，从而阻止了金属的腐蚀。

Chen[71,72]等发现并证明了一些芳香族的席夫碱自组装膜速度快，缓蚀效率达到90%以上，并且随着自组装膜时间的增长、浓度的增大、温度的减低缓蚀效率提高；席夫碱在H2S环境中对碳钢有缓蚀作用，实验结果表明芳香醛给电子能力越强，缓蚀效率越高；席夫碱缓蚀剂在硫酸环境中对锌有很好的缓蚀作用。 3.1.2.5 光致变色方面的应用

许多共轭聚合物主链可视为扩展的生色团，它们表现出似燃料的光物理性质，如光致变色、光电导。席夫碱的光行为及其在半导体器件等方面的应用近年来也有报道，如水杨缩胺类席夫碱有可能用于信息存储、光开关以及信息显示等领域[73]；Grabowska[74]等研究发现对苯基亚氨基甲基氢醌（简称BPH）席夫碱及其单甲氧基衍生物具有光致变色的特性，为深入开发其应用奠定了基础。

席夫碱除了广泛应用于上述领域外，在材料领域也具有广阔的应用前景。随着科学的发展与社会的进步，席夫碱的研究领域将更加宽广，席夫碱将会应用于更多的领域。

3.2 合成路线设计

由于席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等独特的药用效果，近年来引起医药界的重视，应用前景广阔，因此我们计划将席夫碱引入异维A酸中，合成一系列结构新颖的异维A酸席夫碱酯。

异维A酸与含有双官能团的醛基酚发生酯化反应，以二环己基碳酰亚胺 (DCC) 为脱水剂，4-二甲氨基吡啶 (DMAP) 为催化剂，得到异维A酸酯；异维A酸酯与4-氨基安替比林反应，合成了四个异维A酸4-氨基安替比林席夫碱酯（见图 3.2）。

- 27 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 COOHRH (phenols)DCC-DMAP / CH2Cl2R3COOR111R211a R1 = OCH3 , R2 = CHO , R3 = H11b R1 =H , R2 = CHO , R3 = H11c R1 = CHO , R2 = H , R3 = H11d R1 = H , R2 = CHO , R3 = OCH3R6COOR41211 +H2NONNCH2Cl2ref.R56 HCNHCN12a R4 = OCH3 , R5 = , R= H ; 12b R4 = H , R5 = , R6 = H ;NNNNONON5HCNHCN 12c R4 = , R = H , R6 = H; 12d R4 = H , R5 = , R6 = OCH3NNOO图3.2 异维A酸-4-氨基安替比林席夫碱酯的合成路线

Fig. 3.2 The synthetic route of 4-amino-antipyrine Schiff base-13-cis-retinoates

考虑到以异维A酸与醛基酚反应，再与胺生成席夫碱所合成的化合物数量毕竟是有限的，为此我们又选取了双官能团化合物对羟基苯胺与异维A酸形成酯，再与醛生成席夫碱，又合成了四个异维A酸对羟基苯胺席夫碱酯（见图 3.3）。

HOCOOHNH2COO13NH2DCC-DMAP / CH2Cl2RHOCH2Cl2 / ref.1414a R =NCH;OCH3;COONCHR14b R =NCHO;NO214c R =NCH14d R =NCH图3.3 异维A酸对羟基苯胺席夫碱酯的合成路线

Fig. 3.3 The synthetic route of 4-hydroxy-aniline Schiff base-13-cis-retinoates

- 28 -

硕士学位论文 3.3 实验部分

3.3.1 仪器与试剂

1

H NMR用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定；IR用美国产FD-5DX型红外仪，

KBr压片测定；MS谱用Thermo-Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪(美国)测定；熔点在RY-1型熔点仪上测定，温度计未作校正；单晶在美国BRUKER SMART APEX型X单晶衍射仪上测定。

异维A酸由湖南省沅江市美克医药化工新材料有限公司提供；DCC（实验试剂，LR）由中国医药（集团）上海化学试剂公司生产，使用前将DCC重新蒸馏精制， 收集154 ~156 ℃/1.467×103 Pa的馏分；DMAP为Alfa Aesar公司生产；二氯甲烷使用前用氢化钙回流除水；其他试剂均为市售分析纯。

3.3.2 合成方法

异维A酸香草醛酯（11a）的合成

在氮气保护和避光条件下，将异维A酸（600 mg，2.0 mmol）、香草醛（304 mg，2.0 mmol）和催化量的DMAP溶于无水二氯甲烷（25 mL），用冰水浴冷至0 ℃。 在搅拌下将DCC（454 mg，2.2 mmol）的二氯甲烷溶液（5 mL）逐滴滴入上述溶液中。逐步将反应温度升至室温并搅拌反应6 h。将反应混合物用二氯甲烷（20 mL）稀释，冰箱中充分冷却，过滤弃去白色固体残渣（DCC反应后的副产物脲），将母液旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [200~300目硅胶，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 9（V / V）]，纯品为黄色固体，产率为70.1 %。

11b~11d的合成方法同11a 化合物12a 的合成

氮气保护和避光条件下，将11a（434 mg，1.0 mmol）、4-氨基安替比林（203 mg，1.0 mmol）加入50 mL烧瓶中，再加入干燥的二氯甲烷（30 mL），搅拌，加热回流1 h。反应完后将溶剂旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [200~300目中性氧化铝，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 3（V / V）]，纯品为黄色固体，产率为77.5 %。

12c的合成方法同12a。 化合物12b 的合成

氮气保护和避光条件下，将11b（404 mg，1.0 mmol）、4-氨基安替比林（203 mg，1.0 mmol）加入50 mL烧瓶中，再加入干燥的二氯甲烷（30 mL），搅拌，加热回流1 h。反应完后将溶剂旋干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，纯品为黄色固体，产率为86.8 %。

12d的合成方法同12b。

异维A酸对氨基苯酚酯（13）的合成

在氮气保护和避光条件下，将异维A酸（600 mg，2.0 mmol）、对氨基苯酚（218 mg，

- 29 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 2.0 mmol）和催化量的DMAP溶于无水二氯甲烷（25 mL），用冰水浴冷至0 ℃。 在搅拌下将DCC（454 mg，2.2 mmol）的二氯甲烷溶液（5 mL）逐滴滴入上述溶液中。逐步将反应温度升至室温并搅拌反应6 h。将反应混合物用二氯甲烷（20 mL）稀释，冰箱中充分冷却，过滤弃去白色固体，将母液旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [200~300目硅胶，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 8（V / V）]，纯品为黄色固体，产率为.2 %。 化合物14a 的合成

氮气保护和避光条件下，将异维A酸对氨基苯酚酯（391 mg，1.0 mmol）、苯甲醛（106 mg，1.0 mmol）加入100 mL烧瓶中，再加入干燥的二氯甲烷（30 mL），搅拌，加热回流1 h。反应完后将溶剂旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [200~300目中性氧化铝，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1 : 10（V / V）]，纯品为黄色固体，产率为82.3 %。 化合物14b 的合成

氮气保护和避光条件下，将异维A酸对氨基苯酚酯（391 mg，1.0 mmol）、呋喃醛（96 mg，1.0 mmol）加入100 mL烧瓶中，再加入干燥的二氯甲烷（30 mL），搅拌，加热回流1 h。反应完后将溶剂旋干，用石油醚/乙酸乙酯重结晶，纯品为黄色固体，产率为87.2 %。

14c、14d的合成方法同14b。

3.3.3 化合物的物理常数及光谱数据

1异维A酸香草醛酯（11a）: 黄色固体, 产率为70.1 %, m.p. 109~110 ℃, H NMR (CDCl3,

400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1. (m, 2H, H on C3), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.03~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 3.91 (s, 3H, OCH3), 5.91 (s, 1H, H on C14), 6.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H, H7), 7.09 (dd, J = 11.2 Hz, J = 15.6 Hz, 1H, H11), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.49 (dd, J = 1.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H12), 9.95 (s, 1H, CHO)。

异维A酸对羟基苯甲酯 （11b）: 黄色固体, 产率为62.8 %, m.p. 95~96 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.63 (m, 2H, H on C3), 1.71 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.04 (m, 2H, H on C4), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 5.85 (s, 1H, H on C14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.11 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Ar-H), 9.99 (s, 1H, CHO)。

异维A酸异香草醛酯（11d）: 黄色固体, 产率为83.2 %, m.p. 54~55 ℃; 1H NMR (CDCl3,

- 30 -

硕士学位论文 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.62 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 1.99~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 3.92 (s, 3H, OCH3), 5.91 (s, 1H, H14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.08 (dd, J = 11.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 7.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 9. (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3430, 3031, 2956, 2922, 2863, 2718, 1726, 1699, 1681, 1608, 1580, 1510, 1437, 1272, 1236, 1116, 1024, 973, 941, 837, 819, 752 cm-1。

化合物12a: 黄色固体, 产率为77.5 %, m.p. 169~171 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.58~1.62 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00 (s, 3H, CH3 on C9), 2.00~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.16 (s, 3H, CH3 on C13), 2.55 (s, 3H, =C-CH3), 3.18 (s, 3H, N-CH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 5.92 (s, 1H, H14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.06 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.47~7.51 (m, 2H, Ar-H), 7.71~7.75 (m, 1H, Ar-H), 7.80 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 9.72 (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3436, 3057, 2957, 2956, 2863, 1726, 1650, 1580, 1503, 1384, 1268, 1234, 1119, 1034, 973, 954, 836, 751, 702 cm-1; MS, m/z (%): 619.9 (100) [M+H]+。

化合物12b: 黄色固体, 产率为86.8 %, m.p. 123~125 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9) , 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 2.51 (s, 3H, =C-CH3), 3.16 (s, 3H, N-CH3), 5.86 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.08 (dd, J = 11.6 Hz, J = 14.8 Hz, 1H, H11), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.47~7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H, H12), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 9.75 (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3437, 3056, 2925, 2863, 1716, 1660, 1596, 1498, 1232, 1123, 958, 846, 762, 701 cm-1。

化合物12c: 黄色固体, 产率为81.4 %; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.01 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.62 ( m, 2H, H on C3 ), 1.69 (s, 3H, CH3 on C5), 1.99 (s, 3H, CH3 on C9), 1.99~2.01 (m, 2H, H on C4), 2.13 (s, 3H, CH3 on C13), 2.46 (s, 3H, =C-CH3), 3.14 (s, 3H, N-CH3), 5. (s, 1H, H14), 6.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.03 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11),

- 31 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.28~7.49 (m, 7H, Ar-H), 7.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 9.84 (s, 1H, N=CH)。

化合物12d: 黄色固体, 产率为86.9 %, m.p. 195~196 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.58~1. ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 2.52 (s, 3H, =C-CH3), 3.16 (s, 3H, N-CH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 5.94 (s, 1H, H14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.48 (m, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.75~7.79 (m, 2H, Ar-H), 7.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 9. (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3436, 3063, 2927, 1732, 1658, 1604, 1567, 1508, 1385, 1277, 1234, 1119, 1021, 966, 945, 826, 766, 702 cm-1。

异维A酸对氨基苯酚酯（13）: 黄色固体, 产率为.2 %; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.62 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00 (s, 3H, CH3 on C9), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.14 (s, 3H, CH3 on C13), 5.83 (s, 1H, H14), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6. (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.04 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H, H11), 7.71 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H12)。

化合物14a: 黄色固体, 产率为82.3 %, m.p. 151~152 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.71 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.02~2.04 (m, 2H, H on C4), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 5.87 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.08 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.47~7.49 (m, 3H, Ar-H), 7.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 7.91~7.93 (m, 2H, Ar-H), 9.72 (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3436, 3033, 2947, 2858, 1719, 1626, 1581, 1497, 1230, 1129, 979, 962, 845, 757 cm-1。

化合物14b: 黄色固体, 产率为87.2 %, m.p. 83~84 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.00 (s, 3H, CH3 on C9), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 5.86 (s, 1H, H14), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 6.57 (dd, J = 1.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, CH=C-O), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H, C=CH-O), 7.07 (dd, J = 11.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.28

- 32 -

硕士学位论文 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H, C=CH), 7.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 8.29 (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3430, 3033, 2926, 2861, 1724, 1605, 1578, 1499, 1231, 1203, 1124, 975, 849, 746 cm-1。

化合物14c: 黄色固体, 产率为84.7 %, m.p. 160~161 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.71 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 5.86 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.07 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.12~7.14 (m, 2H, Ar-H), 7.21~7.26 (m, 2H, Ar-H), 7.83 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12), 7.84~7.86 (m, 2H, Ar-H), 8.38 (s, 1H, N=CH)。

化合物14d: 黄色固体, 产率为83.5 %, m.p. 106~107 ℃ 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.03 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.71 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.04 (m, 2H, H on C4), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.18 (s, 3H, CH3 on C13), 5.87 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.09 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H, H11), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H12), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.74 (s, 1H, N=CH); IR (KBr)ν: 3439, 3068, 2926, 2863, 1720, 1602, 1568, 1527, 1497, 1352, 1231, 1203, 1120, 971, 953, 844, 735, 673 cm-1。

3.4 结果与讨论

3.4.1 化合物的合成

开始先将4-氨基安替比林与醛基酚（或对羟基苯胺与醛）反应生成席夫碱，再与异维A酸发生酯化反应，但发现在过柱时席夫碱部分易分解，未得到产物；后改为先将异维A酸与醛基酚（或对羟基苯胺）反应生成异维A酸酯，再与4-氨基安替比林（或醛）合成席夫碱。因为酯化反应中生成的副产物多，且与产物的极性相近，较难分离，而按后一种方法，第二步则可快速过柱或重结晶。考虑到席夫碱呈弱碱性，在弱酸性的硅胶中易于分解，第二步用中性氧化铝柱分离，效果较理想。

有些席夫碱极不稳定，用后一种方法仍未得到纯品，如异维A酸香草醛酯与间硝基苯胺、异维A酸水杨醛酯与对羟基苯胺、异维A酸对胺基苯酯与4-二甲氨基苯甲醛反应等。

异维A酸与羟基和氨基的反应存在竞争，我们推测因为对羟基苯胺的RO- 较稳定，

- 33 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 O-H键容易断裂，因此异维A酸易与羟基反应，最后产物以异维A酸酯为主。如果用SOCl2/pyridine或PCl3/benzene先将异维A酸作成酰氯，再与对羟基苯胺反应则生成异维A酰胺[75]。

3.4.2 11a的晶体结构测定

将适量化合物11a放入试管中，用乙酸乙酯：石油醚 = 1：9 的溶液溶解，在室温下静置，两天后得到11a的黄色晶体。选取大小适合的单晶 (0.510 mm×0.390 mm×0.195 mm)置于SMART APEX型X单晶衍射仪上，用石墨单色化的MoK\\α(λ = 0.71073 nm)射线进行数据收集。在1.94°≤θ≤27.00°范围内，以φ-ω扫描方式，于293(2) K共收集到14185个衍射点，衍射点5399个 [R(int) = 0.1329]，其中2197个可观测点 [I >2θ(I)]用于晶体结构解析。最终差值残余电子密度的最高峰为0.372 e·Å-3，最低峰为-0.300 e·Å-3。 11a属于单斜晶系，P2(1)/c空间群, 晶胞参数：a = 22.235(3) Å，b = 7.4117(10) Å，c = 15.990(2) Å，β = 109.253(3)°，V = 2487.7(6) Å3，De = 1.160 Mg/m3，F(000) = 936，μ = 0.076 mm-1，Z = 4，R = 0.0613，wR = 0.01437，GOF = 0.814。全部强度数据经经验吸收校正。晶体结构采用SHELXL 97软件由直接法解出，H2、H5、H6、H8、H9、H23、H25、H26和H27由计算加氢得到，其余由理论加氢得到，全部非氢原子的坐标和各向异性热参数经全矩阵最小二乘法修正收敛。

11a的晶体数据及结构修正列于表3.1；非氢原子坐标和各向异性热参数列于表3.2；部分键长、键角和扭转角列于表3.3；其分子结构和晶胞结构见图3.4、图3.5。从晶胞图中可以看出，苯环面与共轭多烯面几乎垂直，相邻的两个分子是以中心对称的方式叠起来的, 分子与分子之间存在着π-π堆积。整个苯环上的原子几乎共平面，形成离域的p-π结构。酯基上O(2)-C(1)-C(2) 的键角为109.6°，C(21)-O(2)-C(1) 的键角为116.3°，O(2)-C(21)-O(26) 键角为120.1°。

表3.1 化合物11a的晶体数据及结构修正 Tab. 3.1 Crystal data and structure refinement for 11a

Empirical formula C28 H34 O4

Formula weight 434.55 Temperature 293(2) K Wavelength 0.71073 Å

Crystal system, space group Monoclinic, P2(1)/c

Unit cell dimensions a = 22.235(3) Å alpha = 90°

b = 7.4117(10) Å beta = 109.253(3)° c = 15.990(2) Å gamma = 90° Volume 2487.7(6) Å3 Z, Calculated density 4, 1.160 Mg/m3 Absorption coefficient 0.076 mm-1 F(000) 936

Crystal size 0.510 x 0.390 x 0.195 mm

- 34 -

硕士学位论文 Theta range for data collection 1.94 to 27.00°

Limiting indices -28<=h<=19, -9<=k<=9, -19<=l<=20 Reflections collected / unique 14185 / 5399 [R(int) = 0.1329] Completeness to theta = 27.00 99.3 % Absorption correction Empirical

Max. and min. transmission 1.00000 and 0.52739

Refinement method Full-matrix least-squares on F2 Data / restraints / parameters 5399 / 1 / 332 Goodness-of-fit on F^2 0.814

Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0613, wR2 = 0.1437 R indices (all data) R1 = 0.1299, wR2 = 0.14 Extinction coefficient 0.0034(10)

Largest diff. peak and hole 0.372 and -0.300 e. Å -3

表3.2 化合物11a的非氢原子坐标和各向异性热参数

Tab. 3.2 Atomic coordinates (×104) and equivalent isotropic displacement

parameters (A2×103) for 11a

U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor

x y z U(eq)

O(1) 2249(1) 3578(3) 5577(2) 69(1) O(2) 1243(1) 2731(3) 4853(2) 67(1) O(3) 1103(1) 6176(3) 4461(1) 68(1) O(4) 141(2) 8833(5) 6747(2) 108(1) C(1) 1883(2) 2908(4) 4931(2) 55(1) C(2) 1985(2) 2201(4) 4142(2) 57(1) C(3) 2546(2) 2010(4) 4008(2) 53(1) C(4) 3147(2) 2347(4) 4692(2) 56(1) C(5) 3719(2) 2286(4) 4578(3) 58(1) C(6) 4306(2) 2588(4) 5278(2) 59(1) C(7) 4903(2) 2587(4) 5231(2) 52(1) C(8) 5435(2) 2849(4) 6042(2) 58(1) C(9) 6049(2) 24(4) 6117(2) 54(1) C(10) 6623(2) 3151(4) 6886(2) 51(1) C(11) 7184(2) 3281(4) 6749(2) 49(1) C(12) 7804(2) 3610(5) 7473(2) 71(1)

x y z U(eq)

C(13) 7740(2) 40(8) 8332(3) 131(2) C(14) 7244(3) 3186(8) 8513(3) 142(2) C(15) 6568(2) 3225(5) 7821(2) 71(1) C(16) 2548(2) 1445(5) 3108(2) 70(1) C(17) 5035(2) 2310(4) 4380(2) 63(1) C(18) 7266(2) 3079(4) 5850(2) 61(1) C(19) 6199(2) 4863(6) 7936(3) 110(2) C(20) 6261(2) 1502(5) 8023(2) 92(1) C(21) 1026(1) 3842(5) 5391(2) 55(1) C(22) 933(1) 5657(5) 5165(2) 53(1) C(23) 667(2) 6769(5) 53(2) 56(1) C(24) 498(2) 6051(5) 6335(2) 59(1) C(25) 596(2) 4255(6) 6547(2) 66(1) C(26) 8(2) 3120(6) 6076(2) 66(1) C(27) 201(2) 7233(8) 6830(3) 81(1) C(28) 1029(2) 8019(5) 4210(2) 77(1)

表3.3 化合物11a的部分键长、键角和扭转角

Table 3.3 Selected bond lengths (Å), angles (°) and torsion angles (°) for 11a

O(1)-C(1) 1.191(4) O(2)-C(21) 1.388(4)

O(1)-C(1)-C(2) 130.2(3) O(2)-C(1)-C(2) 109.6(3)

- 35 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 O(2)-C(1) 1.394(4) O(3)-C(22) 1.356(4) O(3)-C(28) 1.418(4) O(4)-C(27) 1.196(5) C(1)-C(2) 1.452(5) C(2)-C(3) 1.339(4) C(2)-H(2) 0.91(3) C(3)-C(4) 1.443(4) C(3)-C(16) 1.502(4) C(21)-O(2)-C(1) 116.3(2) C(22)-O(3)-C(28) 118.0(3)

C(3)-C(2)-C(1) 126.6(3) C(3)-C(2)-H(2) 122.1(19) C(1)-C(2)-H(2) 111.0(19)

C(21)-O(2)-C(1)-O(1) 19.9(4) C(21)-O(2)-C(1)-C(2) -159.4(3) O(1)-C(1)-C(2)-C(3) 6.5(6) O(2)-C(1)-C(2)-C(3) -174.3(3) C(1)-C(2)-C(3)-C(4) 6.0(5) C(1)-C(2)-C(3)-C(16) -173.2(3) C(1)-O(2)-C(21)-C(26) -110.6(3) C(1)-O(2)-C(21)-C(22) 74.4(3)

O(1)-C(1)-O(2) 120.1(3) O(2)-C(21)-C(22)-O(3) -3.8(4)

图3.4 化合物11a的分子结构 Fig. 3.4 Molecular structure of 11a

图3.5 化合物11a的晶胞结构 Fig. 3.5 Unit cell structure of 11a

- 36 -

硕士学位论文

第4章 异维A酸新木脂素酯的合成及结构表征

4.1 引言

4.1.1 木脂素简介

木脂素（Lignans）是广泛存在于自然界中的一大类天然产物，通常是由两分子苯丙素氧化缩合而成的一类化合物，其组成单体主要有四种：（1）桂皮酸，偶有桂皮醛。（2）桂皮醇。（3）丙烯苯。（4）烯丙苯。由于它较广泛地存在于植物的木部和树脂中，或在开始析出时呈树脂状，故称为木脂素。早在1863年就已分离出第一个木脂类结构的化合物（见图4.1），但直到上个世纪70年代当鬼臼毒素类似物Eptoside（见图4.2）作为抗癌药物应用于临床之后，该类物质才引起人们的高度重视，成为近年来较活跃的研究领域之一，并相继发现不少此类化合物具有重要生理活性，如抗癌、保肝、抗病毒、酶抑制和血小板活化因子（PAF）拮抗等[76,77]。

RO-GlucoseOH3COH3COOH3COOCH3OHR = D-ethylidene-pyranogiucoside

OCH3OOOO图4.1 分离出的第一个木脂素 图4.2鬼臼毒素类似物Eptoside Fig. 4.1 The first lignans separated Fig. 4.2 The analoueg of Podophyllotoxin

例如，水飞蓟素宾（Silybin）在蛋白激酶参与下可诱导人前髓细胞性白血病HL-60细胞分化为单核细胞，也可分化前列腺癌细胞，预示其在治疗白血病和前列腺癌等癌症方面有潜在的应用价值[78]；苯并二氢呋喃类木脂素3’,4-di-O-methylcedrusin[79]，具有抗癌作用和伤口愈合作用；Lappaol[80]具有抗HIV病毒的活性，有望用于治疗艾滋病；海风藤酮 (Kadsurenone)能明显抑制血小板活化因子和血栓素B2的升高[81]。还有一些黄酮木脂素如5’-methoxyhydnocarpin-D（5’-MHC）[82]能与多种抗生素产生很好的协同作用，从而可解决抗生素的抗药性问题，它们还具有较强的逆转耐药性（MDR）活性，预示其在未来肿瘤治疗方面具有良好的前景。

已知的木脂素按其基本骨架及综合情况，可分为八种类型[83]：

- 37 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 1. 简单木脂素 如二氢愈创木脂素、叶下珠脂素等。

H3COHOH3COH3COCH2OHCH2OHOCH3OHOCH3OCH3

基本骨架 二氢愈创木脂素 叶下珠脂素

2. 单环氧木脂素 单环氧木脂素具有四氢呋喃的结构，按四氢呋喃环环合的位置，可分为7，7’位，9，9’位及7，9’位三种类型。如恩施脂素、荜澄茄脂素、l-落叶松脂素等。

OOOCH3CH2OHOHOOOHOOHOOOCH3OHH3COOOCH3OH

恩施脂素 荜澄茄脂素 l -落叶松脂素

3. 木脂内酯 木脂内酯是单环氧木脂素的氧化物，其中包括一些单去氢和双去氢化合物。它们是生物体环木脂内酯的前体，常与之共存在同一植物体内。如牛蒡子的主要成分牛蒡子苷和牛蒡子苷元。

OH3COORO牛蒡子苷元R = HOCH3OCH3牛蒡子苷R = glc

4. 环木脂素 环木脂素有苯代四氢萘、苯代二氢萘、苯代萘三种类型。自然界存在的以苯代四氢萘型居多，如中国紫杉中的异紫杉脂素。

苯代四氢萘型 苯代二氢萘型 苯代萘型

5. 环木脂内酯 环木脂内酯是环木脂素的9，9’碳间形成内酯的衍生物。内酯环合

- 38 -

硕士学位论文 方向有上向和下向两种。上向的称为4-苯代-2,3-萘内酯，下向的称为1-苯代-2,3-萘内酯。如从鬼臼属植物中分得的l-鬼臼毒素具有下向结构，从中国远志中分得的赛菊芋脂素具有上向结构。

OHOOOOH3COOCH3OCH3OOOOOO

l-鬼臼毒素 赛菊芋脂素

6. 双环氧木脂素 天然存在的双环氧木脂素的结构中都具有顺式连接的双并四氢吡喃环，常见以下四种光学异构体：

ArHOOHArArHOOHArArHOOHArArHOOHAr

对映体 对映体

连翘中连翘脂素和连翘苷为双环氧木脂素。

H3COH3COOOOROCH3连翘脂素R = H连翘苷R = glc

7. 联苯环辛烯型木脂素 联苯环辛烯型木脂素的结构中既有联苯的结构，又具有环辛烯的八元环。如从中药五味子（Shisandra chinensis）果实中曾得到一系列具有联苯环辛烯型的木脂素。

OCH3OROCH3OCH3OROCH3CH3OH五味子醇R = HR = CH3CH3五味子素

- 39 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 8. 新木脂素 新木脂素（Neolignans）是一类具有特殊结构的木脂素，其结构特征表现为分子中不存在β-β键，而是以别的键合方式偶合而成。一般来讲，新木脂素包括各种氧化态的芳基苯并呋喃、双环[3,2,1]辛烷、苯并二氧六环以及其它双苯基衍生物等。如去氢二聚阿魏醇、水飞蓟素都属于新木脂素。

OHHOH2COOCH3CH2OHOHOCH3OHOHOOOHOOCH2OHOCH3

去氢二聚阿魏醇 水飞蓟素

4.1.2 苯并二氢呋喃类新木脂素的合成方法研究

苯并二氢呋喃类化合物属于新木脂素，天然存在的苯并二氢呋喃类新木脂素均具有含氧官能团（如 OH，OCH3，OCH2O）。比利时药物化学家Lemiere 等研究表明氢化苯并呋喃具有抗肿瘤活性[84]。关于这类新木脂素的合成方法主要有不规则Claisen 重排、氧化法及查耳酮环氧化重排法。 4.1.2.1 不规则Claisen 重排法

苯酚的烯丙基醚在高沸点溶剂（如N,N-二甲基或二乙基苯胺）中加热时，烯丙基会迁移到酚羟基的邻对位，称之为Claisen 重排。若对位被别的基团所占，那么新生成的2-（1-烷基烯丙基）苯酚或2-（1-芳基烯丙基）苯酚继续反应，则会生成反式2-烷基-3-甲基烷苯并呋喃或2-芳基-3-甲基烷苯并呋喃，称之为不规则Claisen 重排（abnormal Claisen rearrangement）。这一反应以其高收率和高度立体选择性，成为合成利卡宁（Licarin）型苯并呋喃化合物的通用路线。Gottlieb O. R. 首次将这一方法成功地应用于Licarin的全合成。王明义[85]等人也用这一方法首次完成了Kadaurenin的全合成（见图 4.3）。

CHOH3COOCH3CHO+OCH3OHCPhNEt2OCH3OCH3KadsureninOOCH34 stepsH3COOCH3Clsodium salt of vailinDMFOH3COOCH3

图4.3 Kadaurenin的合成

Fig. 4.3 The synthetic route of Kadaurenin

- 40 -

硕士学位论文 4.1.2.2 氧化法

Chioccara等以水-甲醇混合溶液为介质，使用HRP-H2O2（辣根过氧化物酶 Horseradish peroxidase）和MnTPPX（X = Oac，Cl）- H2O2（三价锰络合物模拟酶）两种催化体系，研究了多种苯并二氢呋喃的合成。除酶催化氧化外，化学氧化也被广泛地应用。

但在上述氧化法中，无论是酶催化偶联还是Ag2O氧化偶联，最终产物中的两个芳环源于同一个酚，具有较大的局限性。Wang等用双三氟乙酰氧亚碘酰苯氧化对甲氧基取代的酚，接着和富电子苯取代丙烯发生[1，3]环加成反应，立体选择性地给出反式苯并二氢呋喃化合物。

OCH3OCH3Ph(O2CCF3)2OOHPhO2CCF3OCH3OCH3OCH3OCH3OCH3H3COH3COOOCH3

这一方法也被成功地用于以下新木脂素的合成：

OCH3Ph(O2CCF3)2OOOCH3OOOOOH+O

4.1.2.3 查耳酮环氧化重排法

1984年，Brunow等报导，查耳酮环氧化物在乙醚溶液中，三氟化硼乙醚存在下重排，接着用硼氢化钠还原制得1,2-二芳基-1,3-丙二醇，后者在甲醇介质中Pd-C催化加氢，脱苄醚和关环同时进行，得到反式苯并二氢呋喃骨架。

OCHOOCH2PhOCH3OOCH2PhOCH3OH2O2PhH2COOCH3HOOOCH2PhOCH3OCH3OCH2PhPhH2COOCH3OHOHOCH2PhOCH3OCH3Pd/C, H2CH3OHHOBF3 Et2ONaBH4HOCH3OPhH2COOCH3

- 41 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 4.2 合成路线设计

综上所述，木脂素在癌症等的治疗中有广阔的前景，而异维A酸也有多种生理活性，将两个具有抗癌活性的物质结合在一起有望得到疗效更好的新药物。因此我们设计了如下合成路线（见图 4.4）：以香草醛或对羟基苯甲醛为原料，经诺文葛耳反应[86]、酯化、氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联等一系列的反应合成了新木脂素16a、16b。将所得产物与异维A酸发生酯化反应，以DCC为脱水剂，DMAP为催化剂，合成了异维A酸新木脂素酯17a、17b。

RHORHOCOOCH3COOHDCC/DMAP0℃~r.t.COOCOOCH315a R = OCH3 ;15b R = HRHOCOOCH3Ag2O,toluene,actonert./70hR16a, bH3COOCCOOHDCC/DMAP0℃~r.t.COOR17a R = OCH3 ;17b R = HORCOOCH3H3COOCORCOOCH3OHCHO+CH2(COOH)2pyridine,phenylaminetoluene, 80~85℃HOCOOHRmethanol, TsOHcyclohexane, ref.R

图4.4 异维A酸新木脂素酯的合成路线

Fig. 4.4 The synthetic route of neolignan-13-cis-retinoates

4.3实验部分

4.3.1 仪器与试剂

1

H NMR用Varian INOVA-400型核磁共振仪测定；IR用美国产FD-5DX型红外仪，

KBr压片或涂膜测定；MS谱用Thermo-Finnigan LCQ-Advantage型质谱仪（美国）测定，测定模式为Ion source: APCI（大气压化学电离，正离子模式）；熔点在RY-1型熔点仪上测定，温度计未作校正。

异维A酸由湖南省沅江市美克医药化工新材料有限公司提供；DCC（实验试剂，

- 42 -

硕士学位论文 LR）由中国医药（集团）上海化学试剂公司生产，使用前将DCC重新蒸馏精制，收集154 ~156 ℃/1.467×103 Pa的馏分；DMAP为Alfa Aesar公司生产；苯和丙酮干燥后使用；二氯甲烷使用前用氢化钙回流除水；其他试剂均为市售分析纯。

4.3.2 合成方法

阿魏酸的合成

在100 mL烧瓶中依次加入香草醛（14.3 g，94 mmol）、丙二酸（10.4 g，100 mmol）、吡啶（12 mL）、甲苯（27 mL）、苯胺（1.5 mL），加热至 80~85 ℃搅拌反应5 h。冷至室温，加入碳酸钾溶液（40 g，25 %），搅拌15 min，用分液漏斗分出水层。水层用浓盐酸调pH = 5左右，析出粗品。粗品用水重结晶得淡黄色针状晶体15.3 g，产率为83.6 %，m.p. 170~171 ℃（文献[86]值为171~172 ℃）。 阿魏酸甲酯的合成

向装有分水器、冷凝管的100 mL烧瓶中加入阿魏酸（11. g，60 mmol）、甲醇（27 mL）、对甲苯磺酸（4.2 g，22 mmol）、环己烷（30 mL），搅拌溶解后加热回流2 h。反应完后减压蒸出环己烷和甲醇，残留物加入饱和碳酸氢钠调pH = 7，析出黄褐色油状液体，乙酸乙酯萃取（3×35 mL），旋干得黄褐色油状液体10.56 g，产率为84.6 %。未进一步提纯，直接用于下一步反应。 化合物15a 的合成

在氮气保护和避光条件下，将异维A酸（300 mg，1.0 mmol），阿魏酸甲酯（208 mg，1.0 mmol）和催化量的DMAP溶于干燥无水的二氯甲烷（25 mL），用冰水浴冷至0 ℃。 在搅拌下将DCC（227 mg，1.1 mmol）的二氯甲烷溶液（5 mL）逐滴滴入上述溶液中。逐步将反应温度升至室温并搅拌反应6 h。将反应混合物用二氯甲烷（20 mL）稀释，冰箱中充分冷却，过滤弃去白色固体残渣（DCC反应后的副产物脲），将母液旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [200~300目硅胶，淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 2 : 7（V / V）]，纯品为黄色粘稠液体，产率为81.7 %。

15b的合成方法同15a。 化合物16a 的合成

氮气保护下，在250 mL烧瓶中加入阿魏酸甲酯（10.4 g，50 mmol）、甲苯（100 mL）和丙酮（70 mL），搅拌溶解后加入氧化银（8.68 g，35 mmol），室温下搅拌反应70 h。过滤，旋干，柱色谱分离 [淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 1：2（V / V）]，得淡黄色固体，产率为51.7 %。 化合物17a 的合成

在氮气保护和避光条件下，将异维A酸（300 mg，1.0 mmol），化合物16a（414 mg，1.0 mmol）和催化量的DMAP溶于干燥无水的二氯甲烷（25 mL），用冰水浴冷至0 ℃。 在搅拌下将DCC（227 mg，1.1 mmol）的二氯甲烷溶液（5 mL）逐滴滴入上述溶液中。

- 43 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 逐步将反应温度升至室温并搅拌反应6 h。将反应混合物用二氯甲烷（20 mL）稀释，冰箱中充分冷却，过滤弃去白色固体，将母液旋干，所得粗产物用柱色谱分离 [淋洗剂为乙酸乙酯：石油醚 = 2 : 7（V / V）]，纯品为黄色粘稠液体，产率为76.2 %。

17b的合成方法同17a。

4.3.3 化合物的物理常数及光谱数据

化合物15a: 黄褐色油状液体, 产率为84.6 %; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.44~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 1.99~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 3.81 (s, 3H, COOCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 5.91 (s, 1H, H14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.28 (s, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.08 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H, H11), 7.10~7.15 (m, 3H, Ar-H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H, C=CH), 7.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H, H12)。

化合物15b: 黄色固体, 产率为86.3 %, m.p. 107~108 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.59~1.63 ( m, 2H, H on C3 ), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.00~2.03 (m, 2H, H on C4), 2.01 (s, 3H, CH3 on C9), 2.17 (s, 3H, CH3 on C13), 3.81 (s, 3H, COOCH3), 5.84 (s, 1H, H14), 6.14 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H, H10), 6.30 (s, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 7.08 (dd, J = 11.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H, C=CH), 7.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12); IR (KBr)ν: 3029, 2922, 2861, 1723, 1709, 1639, 1596, 1577, 1505, 1321, 1232, 1212, 1171, 1124, 976, 842 cm-1; MS, m/z (%): 943 (100) [2M+Na]+。

化合物16a: 淡黄色固体, 产率为51.7 %, m.p. 147~148 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-COOCH3), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-O-), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.90~7.26 (m, 5H, Ar-H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C); IR (KBr)ν: 3391, 1741, 1633, 1611, 1524, 1490 cm-1; MS, m/z (%): 415 (100) [M+H]+。

化合物16b: 淡黄色固体, 产率为31.3 %, m.p. 92~93 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH-COOCH3), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H, CH-O-), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.84~7.57 (m, 7H, Ar-H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C); IR (KBr)ν: 3417, 1696, 1635, 1604, 1492 cm-1; MS, m/z (%): 355 (100) [M+H]+。

- 44 -

硕士学位论文 化合物17a: 黄色粘稠液体, 产率为76.2 %; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.47 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.62 (m, 2H, H on C3), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02 (s, 3H, CH3 on C9), 2.02~2.05 (m, 2H, H on C4), 2.15 (s, 3H, CH3 on C13), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-COOCH3), 5.90 (s, 1H, H14), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH-O-), 6.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.99~7.01 (m, 4H, Ar-H), 7.05 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.6 Hz, 1H, H11), 7.19 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 7.78 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12); IR (KBr)ν: 2925, 2858, 2356, 2323, 1721, 1634, 1604, 1496, 1435, 1272, 1146, 1120, 975, 845 cm-1; MS, m/z (%): 697 (100) [M+H]+。

化合物17b: 黄色固体, 产率为82.5 %, m.p. 62~63 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 1.02 (s, 6H, 2CH3 on C1), 1.45~1.48 (m, 2H, H on C2), 1.60~1.63 (m, 2H, H on C3), 1.70 (s, 3H, CH3 on C5), 2.02~2.04 (m, 2H, H on C4), 2.07 (s, 3H, CH3 on C9), 2.16 (s, 3H, CH3 on C13), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH-COOCH3), 5.84 (s, 1H, H14), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H8), 6.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CH-O-), 6.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H, H10), 6.25 (d, J = 16.0 Hz, 1H, H7), 6.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (dd, J = 11.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H, H11), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.56 (s, 1H, Ar-H), 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=C), 7.79 (d, J = 15.2 Hz, 1H, H12); IR (KBr)ν: 2953, 2868, 1723, 1634, 1605, 1490, 1438, 1384, 1243, 1205, 1168, 1123, 978, 821 cm-1; MS, m/z (%): 637 (100) [M+H]+。

4.4 结果与讨论

新木脂素的合成中，醛与丙二酸的反应是以苯胺、吡啶为碱得到碳负离子，该反应产物有顺反异构体，但控制反应温度在100 ℃以下可以得到我们需要的反式产物。从氢谱的偶合常数可以看出是反式结构。

羧酸的甲酯化反应中以对甲苯磺酸代替浓硫酸作催化剂，并以环己烷回流分水，反应时间大大缩短，产率也有很大提高[87]。自由基仿生氧化偶联反应的机理为酚羟基被Ag2O氧化，得到两种形式的自由基，一种为醌式结构，一种为α位自由基，两种自由基偶合后进一步重排得偶联产物[84]（见图 4.5）。

- 45 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 RHOCOOH-HeORCOOHROCOOHORCOOHH3COOCORCOOCH3OHRH3COOCHCOOCH3OOHR图4.5 自由基仿生氧化偶联反应的机理

Fig. 4.5 The mechanism of the biomimetic oxidative coupling

- 46 -

硕士学位论文

结 论

本论文在大量相关文献调研的基础上，以最新类维生素A和硝基烯、席夫碱、木脂素在分子生物学、生理学、结构修饰及化学合成等方面的研究成果为指导，有目的的设计与合成以异维A酸为母体的多个目标化合物，以达到提高异维A酸的生物活性，降低其毒副作用，增强靶向性以提高药物的生物利用度等目的。本文研究工作取得了如下结果：

1. 成功地将具有生物活性的硝基烯结构单元导入异维A酸中。以醋酸铵和冰醋酸为溶剂，十六烷基三甲基溴化铵为相转移催化剂，完成了醛和硝基乙烷缩合，合成了几种α-硝基苯丙烯衍生物。所得产物与异维A酸反应合成了相应的含硝基烯异维A酸酯。研究了还原反应的条件，以硼氢化钠为还原剂，选择性地还原得到了一系列异维A酸α-硝基丙苯酯衍生物。

2. 首次将异维A酸与席夫碱结合起来，以期得到生物活性更高、疗效与选择性更好的异维A酸衍生物。异维A酸与醛基酚（或氨基酚）发生酯化反应，生成异维A酸酯，再与4-氨基安替比林（或醛）反应，合成了四个异维A酸4-氨基安替比林席夫碱酯（12a~12d）和四个异维A酸对氨基苯酚席夫碱酯（14a~14d）。

3. 以香草醛或对羟基苯甲醛为原料，经Knoevenagel反应、酯化、氧化银为氧化剂的自由基仿生氧化偶联反应合成了两个新木脂素，并首次将新木脂素与异维A酸这两种均具有多种生物活性的物质结合起来，合成了两个结构新颖的异维A酸新木脂素酯。

4. 论文共合成新化合物22个。用1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的异维A酸衍生物进行了结构表征与确认。获得了异维A酸香草醛酯11a的晶体，用X单晶衍射仪测定了其结构。11a属于单斜晶系，P2(1)/c空间群，晶胞参数：a = 22.235(3) Å，b = 7.4117(10) Å，c = 15.990(2) Å，β = 109.253(3)°，V = 2487.7(6) Å3，De = 1.160 Mg/m3，F(000) = 936，μ = 0.076 mm-1，Z = 4，R = 0.0613，wR = 0.01437，GOF = 0.814。

由于许多席夫碱的配合物有更好的生物活性，所以今后本实验室计划将异维A酸席夫碱酯与不同的金属做成配合物，比较一下它们的抗癌活性。

本论文所做的工作为本实验室课题组对类维生素A的羧基进行修饰做了大量的工作，开辟了数条修饰路线，为简便、大量制备类维生素A酯类衍生物，进而为进行生物活性测试提供了样品。随着这一课题研究的不断深入，有望最终得到多个活性高、毒性低的类维生素A酯类衍生物。

- 47 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 参考文献

[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]

彭振辉, 牛新武. 维A酸类药物与皮肤病. 中国皮肤性病学杂志, 2004, 18(6): 374-378

Paik J, Vogel S, Piantedosi R, et al. 9-cis-Retinoids: biosynthesis of 9-cis-retinoic acid. Biochem., 2000, 39(27): 8073-8084

, 林麟, 吴勤学. 皮肤中维A 酸受体与皮肤病. 国外医学皮肤性病学分册, 2000, 26(4): 199-202

Chandraratna R A. Future trends: a new generation of retinoids. J. Am. Acad. Der-matol., 1998, 39(4): 149-152

Barua A B, Huselton C A, Olson J A. Synthesis of novel glucuronide conjugates of retinoid carboxylic acids. Synth. Comm., 1996, 26(7): 1355-1361

靳培英, 徐文严. 异维A酸在皮肤病治疗领域中的临床应用. 国外医学皮肤性病学分册, 1998, 24(2): 65-68

Sangmam C, Winum J Y. A simple, general and efficient method for O and N-retinoy- lation application to the synthesis of 2-retinoyl-Lecithin. Synth. Comm., 1998, 28(16): 2945-2958

[8] [9]

Zhang X K, Liu Y, Lee M O. Retinoid receptors in human lung cancer and breast cancer. Mutation Res., 1996, 350(1): 267-277

Niles R M. Recent advances in the use of Vitamin A(retinoids) in the prevention and treatment of cancer. Nutrition, 2000, 16(11-12): 1084-1090

[10] Giguere V, Onf S, Segui P, et al. Identification of a receptor for the morphogen retinoid

acid. Nature, 1987, 330(6149): 624-629

[11] Petkovich M, Brand N J, Krust A, et al. A human retinoic acid receptor which belongs

to the family of nuclear receptors. Nature, 1987, 330(6147): 444-450

[12] Nagpal S, Roshantha A S. Recent developments in receptor-selective retinoids. Current

Pharmaceutical Design, 2000, 6(9): 919-931

[13] 张石革, 宋菲. 维A酸受体药物的研究回顾及皮肤临床应用的评价. 中国医药导

刊, 2002, 4(3): 1-192

[14] 唐鸿珊. 异维A酸在皮肤病科的应用. 中国麻风皮肤病杂志, 2002, 18(4): 374-376 [15] 王儒鹏. 维A酸与癌症的化学预防. 临床皮肤科杂志, 2001, 30(2): 129-131 [16] Ahn M J, Langenfeld J, Moasser M M, et al. Growth suppression of transformed

human bronchial epithelial cells by all-trans-retinoic acid occurs through specific retinoid receptors. Oncogene, 1995, 11(11): 2357-23

- 48 -

硕士学位论文 [17] Lee H Y, Dohu D F, Kim Y H, et al. All-trans-retinoic acid converts E2F into a

transcripitional suppressor and inhibits the growth of normal human bronchial epithelial cells through retinoic acid receptor-dependent signaling pathway. J. Clin. Invest., I998, 101(5): 1012-1019

[18] Monczak Y, Trudel M, Lamph W W, et al. Induction of apoptosis without

differentiation by retinoic acid in PLB-985 cells requires the activation of both RAR and RXR. Blood, 1997, 90(9): 3345-3355

[19] Li Y, Dawson M, Agadir A, et al. Regulation of RAR beta expression by RAR-and

RXR-selective retinoids in human lung cancer cell lines: effect on growth inhibition and apoptosis induction. Int. J. Cancer., 1998, 75(1): 88-95

[20] Nagy L, Thomaxy V A, Shipley G L, et a1. Activation of retnoid X receptors induces

apoptosis in HL-60 cell lines. Mol. Cell. Biol., 1995, 15(7): 3540-355l

[21] Boelim M F, Zhang L, Zhi L, et al. Design and synthesis of potent retinoid X receptor

selective ligands that induce apoptosis in leukemia cells. J. Med. Chem., 1995, 38(6): 3146-3155

[22] Widschwendter M, Culig Z, et al. Activity of retinoic acid receptor-gamma selectively

binding retinoids alone and in coordination with interferon-gamma in breast cancer cell lines. Int. J. Cancer, 1997, 7l(3): 497-504

[23] 刘 萍, 边强. 异维甲酸的不良反应. 药学进展, 2000, 24(3): 186-187

[24] 宋永熙, 姚莉, 李荣. 异维A酸的药理作用及临床应用. 哈尔滨医科大学学报,

1998, 32(6): 470-471

[25] Zou C P, et al. Modulation by retinoic acid of squamous cell differentation cellular RA

binding proteins, and nuclear RA receptors in human head and neek squamons cell carcinoma cell lines. Cancer Res., 1994, 54(20): 5479-5483

[26] Gander R J, Gurney J A . Esters of retinoic acid. U.S. Pat. No. 4,108,880, 1978-8-22 [27] Maryanoff C A. Process for prepparing retinoyl chlorides. U.S. Pat. No. 4,743,400,

1988-5-10

[28] Singh A K. A convenient and improved method for the preparation of retinoates. Synth.

Comm., 1982, 12(6): 447-451

[29] Samokyszyn V M, Gall W E, Zawada G, et al. 4-Hydroxyretinoic acid, a novel sub-

strate for human liver microsomal UDP-glucuronosyl-transferase(s) and recombinant UGT2B7. J. Bio. Chem., 2000, 275(10): 6908-6914

[30] Parish H A, Purcell W P. Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases. U.S.

Pat. No. 4,677,120, 1987-6-30

[31] 向建南, 陈超越, 刘志常, 等. 异维A酸衍生物合成与结构表征. 湖南大学学报

- 49 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 (自然科学版), 2004, 31(4): 6-10

[32] 陈超越. 类维A酸糖基衍生物的合成与结构表征研究: [湖南大学硕士毕业论文].

湖南长沙: 湖南大学化学化工学院, 2005: 26-28

[33] 邓小强, 樊红莉, 王燕, 等. 13-cis-异维A酸衍生物的合成、结构表征及其抗癌活

性研究. 合成化学, 2005, 13(4): 327-330

[34] Otto S, Heinz A G. Arylnitroalkenes: A new group of antibacterial agents. J. Am. Chem. Soc.,

1952, 74(18): 4486-4490

[35] Barrett A G M, Graboski G G. Conjugated nitroalkenes versatile intermediates in

organic synthesis. Chem. Rev., 1986, 86(5): 751-762

[36] Yoshikoshi A, Miyashita M. Oxoalkylation of carbonyl compounds with conjugated

nitro olefins. Acc. Chem. Res., 1985, 18(9): 284-290

[37] Baer H H, Kienzle F. Synthesis of positional isomers of muramic acid. J. Org. Chem.,

1967, 32(10): 3169-3174

[38] Sinhababu A k, Borchardt R T. Silica gel-assisted reduction of nitrostyrenes to

2-aryl-1-nitroflavenes with sodium borohydride. Tetrahedron Lett., 1983, 24(3): 227-230

[39] Cory E J, Estreicher H. 3-nitrocycloalkenones, synthesis and use as reverse affinity

cycloalkynone equivalents. Tetrahedron Lett., 1981, 22(7): 603-606

[40] Just G, Liak T J, Lim M, et al. The synthesis of D,L-2’-epi-showdomycin and

D,L-showdomycin. Can. J. Chem., 1980, 58(19): 2024-2033

[41] Padwa A, Koehler K F, Rodriguez A. New synthesis of beta-lactams based on nitrone

cycloaddition to nitroalkenes. J. Org. Chem., 1984, 49(2): 282-288

[42] Kabalka G W, Varma R S. Synthesis and selected reductions of conjugated

nitroalkenes. Org. Prep. Proced. Int., 1987, 19(4-5): 283-328

[43] 尤启冬, 雷兴翰. 共轭硝基烯作为合成子的应用. 中国医药工业杂志, 1991, 22(2):

82-90

[44] Baer H H, Hanna Z. Synthesis of branched-chain nitro sugars by use of organocopper

reagents. Carbohydr. Rev., 1980, 85(1): 136-142

[45] Varma R S, Kabalka G W. Selective reduction of α,β-unsaturated nitro-compounds

with sodium borohydride in methanolic solutions: a facile route to nitroalkanes. Synth. Comm., 1985, 15(2): 151-155

[46] Sudhakara Rao T, Mathur H H. Reaction of chromous chloride with 3-nitro-flavenes.

Tetrahedron Lett., 1984, 25(48): 5561-5562

[47] Rajeswari S, Sivasamy K. Substituted m-dinitrobenzene as cathodic depolarizer in

magnesium battery. Bull Electrochem., 19, 5(1): 29-32

- 50 -

硕士学位论文 [48] 李玉桂, 缪方明, 等. 合成α-芳基-β-硝基乙膦酸酯的新方法. 高等学校化学学报,

19, 10(4): 373-378

[49] 王乃兴, 李纪生. 有机合成中的相转移催化作用. 化学世界, 1994, 35(9): 450- 453 [50] 聂西度. 微波辐射和相转移催化合成β-甲基-β-硝基苯乙烯. 精细化工中间体,

2004, 34(6): 42-44

[51] 刘云山, 贝涣智, 朱慧琴, 等. 硝基烯类化合物在有机合成中的应用. 化学通报,

1993, 4: 6-12

[52] 复旦大学、北京大学等7校合编, 闻韧主编. 药物合成反应(第二版). 北京: 化学

工业出版社, 2003: 116-117

[53] 刘平, 闫爱新, 叶蕴华. 4-二甲基氨基吡啶催化合成N-保护氨基酸三氟乙酯. 化学

通报, 2001, (12): 777-780

[54] Srivastava T N, Chauhan A K S, Kamboj P C. Molecular adducts of triphenyltin

pseudohalides with Schiff bases. J. Ind. Chem. Soc., 1983, 60: 625-627

[55] Agareal S K, Tandon J P. Schiff base derivatives of Lanthanides- synthesis of La(Ⅲ),

Pr(Ⅲ), and Md(Ⅲ) complexes of alkyllmines and alkyllmines derived from 2-hydroxy-1-naphthaldehyde. Synth. React Inorg-Met-Org Chem., 1974, 4: 387-401 [56] Srivastava T N, Chauhan A K S. Coordination complexes of organotin(Ⅳ) chlorides

Schiff bases derived from 2-hydroxy-1-naphthaldehyde. Synth. React Inorg-Met-Org Chem., 1977, 7(4): 373-385

[57] Agarwala R G, et al. Acyl Hydrazine complexes of titanium and zirconium

tetrachlorides. Inorg. Nucl. Chem., 1973, 35: 653-655

[58] Dilworth J R. The coordination chemistry of substituted hydrazines. Coord. Chem.

Rev., 1976, 21: 29-62

[59] Mahapatra B B, Dash S S, Pujari S K. Complexes of Cu(Ⅱ) and Cd(Ⅱ) with

tetradentate Schiff bases. J. Ind. Chem. Soc., 1980, 57: 95-100

[60] 田君濂, 毕思玮, 高恩庆等. 甲酰基甲酸氨基硫脲席夫碱二价金属离子配合物的

研究. 应用化学, 1994, 11(5): 45-48

[61] Kimball D, et al. Heterocyclic thrombin inhibitors. U.S. Pat. No. 5741799, 1998-4-21 [62] 陈德余, 张义建, 张平. 甲硫氨酸席夫碱铜、锌、钴配合物的合成及抗O2- 性能. 应

用化学, 2000, 17(6): 607-610

[63] 叶勇, 胡继明, 曾云鹗. N-β-萘酚醛-D-氨基葡萄糖席夫碱金属配合物与DNA作用

的谱学研究. 无机化学学报, 2000, 16(6): 951-958

[] Baseer M A, Jadhav V D, Phule R M. Synthesis and antibacterisation activity of some

new Schiff bases. Oriental J. Chem., 2000, 16(3): 553-556

[65] Nyarku S K, Mavuso E. Preparation, characterisation and biological evaluation of a

- 51 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究 chromium(Ⅲ) Schiff bases complex derived from o-nitrobenzaldehyde and p-amino- phenol. South African J. Chem., 1998, 51(4): 168-172

[66] 姚克敏, 李冬成, 沈联芳, 等. 镧系与邻氨基苯甲酸型Schiff碱配合物的合成, 表

征及催化活性. 化学学报, 1993, 51(7): 677-682

[67] Yong L, Huanh J L, Lian B, et al. Synthesis of titanium(Ⅳ) complex with Schiff bases

ligand and their catalytic activities for polymerization of ethylene and etyrene. Chin. J. Chem., 2001, 19(4): 429-432

[68] 仇敏, 刘国生, 姚小泉,等. 手性铜(Ⅱ) 席夫碱配合物催化苯乙烯不对称环丙烷化

反应. 催化学报, 2001, 22(1): 77-80

[69] Khuhawar M Y, Lanjwani S N. High-performance liquid chromatographic determi-

nation of uranium using solvent extraction and bis (salicyladehyde) tetramethylene- diimine as complexing reagent. Talanta, 1995, 42: 1925-1929

[70] 廖见培, 刘国东, 黄衫生. 水溶性金属席夫碱对DNA 相互作用的荧光光谱. 分析

测试学报, 2001, 20(3): 5-8

[71] Lisl, Chen S H, Lei S B, et al. Investigation on some Schiff bases as HCl corrosion

inhibitors for copper. Corrosion Science, 1999, 41: 1273-1287

[72] Quan Z, Wu X, Cen S, et al. Self-assembled monolayers of Schiff bases on copper

surfaces. Corrosion, 2001, 57(3): 195-201

[73] Ma H, Chen S H, Niu L, et al. Studies on electrochemical behavior of copper in

aerated NaBr solutions with Schiff bases. J. Electrochem. Soc., 2001, 148(5): 208-216 [74] Grabowska A, Kownacki K, Karpiuk J, et al. Photochromism and proton transfer

reaction cycle of new internally H-bonded Schiff bases. Chem. Phys. Lett., 1997, 267: 132-140

[75] Soo J U, Youn J K, Hye S H, et al. Synthesis and biological activity of novel

retinamide and retinoate derivatives. Chem. Pharm. Bull., 2004, 52(5): 501-506 [76] Pigini M, Brasili L, Giannella M, et al. Structure-activity relationship in

1,4-benzodioxane-ring on α-adrenorecpotor blocking activity. J. Med. Chem.,1988, 31(12): 2300-2304

[77] 马迎, 韩桂秋, 刘志坚. 海风藤中新木脂素类PAF拮抗活性成分的研究. 药学学

报, 1993, 28(3): 207-211; 28 (5): 307-311

[78] 孙铁民, 李铣. 水飞蓟素药理研究进展. 中草药, 2000, 31(3): 229-231

[79] Luc Pieters, Stefan V D, Guylemiere, et al. Synthesis and biological evaluation of

dihydrobenzofuran lignans and related compounds as potential antitumor agent that inhabit tubulin polymerization. J. Med. Chem., 1999, 42(26): 5475-5481

[80] Mukund P Sibi, Pingrong Liu, Jianguo Ji, et al. Free-radical-mediated conjugate

- 52 -

硕士学位论文 addition, enantioselective synthesis of butyrolactore natural product. J. Org. Chem., 2002, 67(6): 1738-1745

[81] 张雄, 王伟, 阮旭中, 等. 海风藤新木脂素类成分对缺血脑区血小板活化因子及

花生四烯酸代谢的影响. 中华老年心脑血管病杂志, 2002, 4(4): 270-273

[82] Nathan R G, Frank R S, Kim L. Flavonolignan and flavone inhations of a

staphylococcus aureus multidrug resistance pump: structure-activity relation-ships. J. Med. Chem., 2001, 44(2): 261-268

[83] 刘湘, 汪秋安. 天然产物化学. 北京: 化学工业出版社, 2005: 129-133

[84] Stefean M O, Ran Dyck, Guy L F Lemiere, et al. Kinetic resolution of a dihydro-

benzofuran-type neolignan by lipase-catalysed acetylation. Tetrahedron, 2001, 12: 785-7

[85] 王明义, 徐前永, 潘鑫复. 苯骈呋喃类和双环[3,2,1]辛烷类新木脂素的合成进展.

天然产物研究与开发, 1998, 11(6): 92-100

[86] 樊能延. 有机合成事典. 北京: 北京理工大学出版社, 1995: 769-770

[87] 黎艳玲. 生理活性的黄酮和木脂素类化合物的合成及提取研究: [湖南大学硕士毕

业论文]. 湖南长沙: 湖南大学化学化工学院, 2003: 23-25

- 53 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

致 谢

在本论文完成之际，我要深深感谢我的导师向建南教授，在论文的选题、实验方案的设计以及论文的撰写等全部过程，向建南老师都给予了精心的指导并提出了宝贵的意见。向老师为人师表，他正直诚恳的品格、严谨的治学态度深深感染着我，成为我的一笔精神财富。他有着丰富的学识、敏锐的思维，对最新科研动态见解独到，对研究方向把握准确，使我在学习和科研上受益匪浅，培养了我发现问题、提出问题、解决问题的能力和进行科学研究的能力。同时，我还要感谢向老师和王安平老师在生活上给予我的细心照顾。

在攻读硕士学位期间，还得到了湖南大学陈庆云院士、郭灿城教授、汪秋安教授、安德烈教授、江国防教授、许新华教授、宋建新老师、李庆宏等老师的指导与帮助。本论文的样品测试工作由分析测试中心于正英老师、宋又群老师和化学化工学院熊劲芳老师完成，在此一并表示衷心的感谢！

本实验室研究生蒋历辉博士、陈超越、樊红莉、邓小强、党奎峰、刘志常、陈静、向莉、段军飞、龙伯华，及其他实验室的张春香、孟桂英等在实验研究过程中给予了我很多帮助，对他们的无私帮助我心存感激。

最后，非常感谢我的父母和兄长的大力资助和鼓励，以及亲朋好友的支持与帮助，他们为我的学业默默奉献了许多。

赵娜

2006年5月于湖南大学

- 54 -

硕士学位论文

附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录

[1]

赵娜, 邓小强, 向建南, 等. 异维A酸新木脂素酯的合成及结构表征. 合成化学, 2006, 14(2): 122-125 [2]

邓小强, 赵娜, 向建南, 等. 13-cis-维A酸-5-氟尿嘧啶酯的合成、表征及其活性研究. 化学试剂, 2006, 28(3): 139-140; 174 [3]

党奎峰, 陈静, 赵娜, 等. 维生素A酸、异维生素A酸双酯的合成与结构表征. 化学世界, 2006, 47(4): 228-231 [4]

Na Zhao, Kuifeng Dang, Jiannan Xiang, et al. Synthesis and crystal structure of 13-cis-retinoate aryl derivatives. Chemistry Letters. (已投稿) [5]

Kuifeng Dang, Na Zhao, Jiannan Xiang. Synthesis of a novel class of 4-hydroxyl (4-solanesol aminophenol) retinoate. Indian Journal of Chemistry (Section B). (已投稿) [6]

邓小强, 龙伯华, 赵娜等. 芳香型二正丁基锡双羧酸酯类化合物的合成、表征及其分子结构与抗癌活性的关系研究. 化学学报. (已投稿)

- 55 -

含氮、氧多官能团异维A酸衍生物合成及结构表征研究

附录B 合成化合物一览表

R1COO99a R1 = OCH3 , R2 =9b R1 = H , R2 =NO2R21010a R1 = OCH3 , R2 =10b R1 = H , R2 =NO2COOR1R2H3CH3CH3CNO2H3CNO229c R1 = , RNO2 = HH3C210c R1 = , RNO2 = HH3C

R3COOR11111a R1 = OCH3 , R2 = CHO , R3 = H 11b R1 = H , R2 = CHO , R3 = H 11c R1 = CHO , R2 = H , R3 = H 11d R1 = CHO , R2 = H , R3 = OCH3R2

R3COOR1123 HCNHCN, R3 = H12a R1 = OCH3 , R2 = , R= H 12b R1 = H , R2 = NNOONNR22HCN 12c R1 = , R = H , R3 = HNON3HCN 12d R1 = H , R2 = , R = OCH3NON

- 56 -

硕士学位论文

COO13NH2

COO1414a R =NCH14b R =RNCHONO214c R =NCHOCH314d R =NCH

COOCH3R1515a R = OCH315b R = HCOOH3COOCCOOR1717a R = OCH317b R = HORCOOCH3

- 57 -