・药物与临床・ ２０１２年４月第９卷第１１期 丙戊酸钠治疗预防偏头痛有效性与安全性的Ｍｅｔａ分析 胡发明 黄知秀 张静 １．湖北省荆州市第一人民医院药学部，湖北荆州４３４０００；２．湖北省荆州市第一人民医院神经内科，湖北荆州４３４０００ 【摘要】目的了解丙戊酸钠治疗偏头痛有效性及安全性的差异。方法应用Ｍｅｔａ分析对纳入文献研究中丙戊酸钠 与其他治疗偏头痛的药物在治疗预防偏头痛有效性上进行同质性检验及合并效应量的估计。并对不良反应进行描 述性分析。结果在托吡酯亚组中，ｘｚ：０．１３，ｄｆ＝１，Ｐ＝０．７２＞０．０５，该研究具有同质性，应用固定效应模型分析，统 计结果ＯＲ＝０．９６，９５％ｃ１［ｏ．５０，１．８４１，Ｚ＝０．１２，Ｐ＝０．９１＞０．０５，二者无显著差异；在非托吡酯亚组中，ｘ ＝２．１５，ｄｆ： ３，Ｐ＝０．５４＞０．０５，研究具有同质性，应用固定效应模型分析，统计结果ＯＲ＝４．８３，９５％ｃ／［２．５１，９．２８１，Ｐ＜０．０００ Ｏ１，二 者有显著差异，治疗组优于对照组。结论丙戊酸钠在治疗预防偏头痛上与对照组比较在疗效及不良反应上有显 著差异，在治疗预防偏头痛上是安全有效的。 ｆ关键词１丙戊酸钠；偏头痛；有效性；安全性；Ｍｅｔａ分析 ［中图分类号】Ｒ７４７．２ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２０１２）０４（ｂ）一００９４—０４ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖａｌｐｒｏａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ ＨＵ Ｆａｍｉｎｆ ＨＵＡＮＧ Ｚｈｉｘｉｕ２ ＺＨＡＮＧ ｊｉｎ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｊｉｎｇｚｈｏｕ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｊｉｎｇｚｈｏｕ ４３４０００，Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕ— ｒｏｌｏｇｙ，Ｊｉｎｇｚｈｏｕ Ｐｅｏｐｌｅ Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｕｂｅｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｊｉｎｇｚｈｏｕ ４３４０００，Ｃｈｉｎａ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｅｆｉｃａｃｙｆ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖａｌｐｒｏａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉ— ｇｒａｉｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ ｔｅｓｔ ａｎｄ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖａｌｐｒｏａｔｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ ａｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｃｌｕｄｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗａｓ ａｌｓｏ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｉｎ ｔｈｅ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ， ＝０．１ ３，ｄｆ＝１ ａｎｄ Ｐ ＝０．７２＞０．０５．Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｉｓ ｏｆ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ，ｕｓｉｎｇ ａ ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ：ＯＲ＝０．９６， ９５％Ｃ１ ｗａｓ【０．５０，１．８４１，ｚ＝０．１２ ａｎｄ Ｐ＝０．９１＞０．０５，ｓｈｏｗｉｎｇ ｎｏｎ—ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ；ｉｎ ｎｏｎ－ｃａｒｅ ｐｙｒａｚｏｌｅ ｅｓｔｅｒ ｓｕｂ－ｇｒｏｕｐ，Ｘ２：２．１５，ｄｆ：３，Ｐ＝０．５４＞０．０５．Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｉｓ ｏｆ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ，ｕｓｉｎｇ ａ ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ａｎｄ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ：ＯＲ＝４．８３，９５％Ｃ１ ｗａｓ［２．５１，９．２８１，Ｐ＜０．０００ ０１，ｓｈｏｗｉｎｇ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｂｅｔｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ｔｈａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖａｌｐｒｏａｔｅ ｓｈｏｗｓ ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｅｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｆｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ， ｔｈｕｓ ｉｓ ａｎ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｇｒａｉｎｅ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｓｏｄｉｕｍ Ｖａｌｐｒｏａｔｅ；Ｍｉｇｒａｉｎｅ；Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ；Ｓａｆｅｔｙ；Ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ 偏头痛是神经科的常见病、多发病之一，为发作性神经一 据。③诊断标准参照国家或国际制订偏头痛相关的标准。 血管功能障碍，以反复发生的偏侧或双侧头痛为特征，发作 时头痛剧烈，难以忍受，给患者带来巨大痛苦。临床上治疗偏 ④治疗组干预措施为丙戊酸钠。⑤论文中一般资料齐全，对 药物的疗效评定有相应标准。药物的疗效以量化性质反映 出来。 １．３排除标准 头痛的药物有多种，临床疗效也存在差异。为评估丙戊酸钠 与其他常用治疗偏头痛药物之间的疗效，本文进行了Ｍｅｔａ 分析。 １资料与方法 １．１资料来源 ①对重复报告文献只选择发表日期最近的１篇。②质量 差、信息不全的文献。③治疗组干预措施除丙戊酸钠外还实 施了对照组未使用的其他治疗方法。④文献未设对照组。 １．４纳入研究的方法学质量 以“丙戊酸钠”、“偏头痛”为关键词，利用计算机检索《中 国医院数字图书馆》、《万方数据医药信息系统》等科技期刊数 据库。 １．２纳入标准 根据Ｃｏｃｈｒａｎｅ系统评价手册５．０推荐的质量评价方法． 用统一的质量评价表对纳入研究的方法学进行质量评价：① ①试验采用随机对照．即文中提到“随机”便可纳入。 ②有治疗组和对照组的观察例数、有效例数、无效例数等数 【作者简介】胡发明，男，本科，主管药师。 采用何种随机分配方法，方法是否正确：②是否进行分配隐 藏，方法是否正确；③是否采用盲法，对哪些人实施盲法；④ 有无失访或退出。如果所有４条质量评价标准均完全满足， 则该研究存在偏倚的可能性最小，评为Ａ级：如果其中任何 ９４中国医药导报ＣＨＩＮＡ ＭＥＤｌＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ ２０１２年４月第９卷第１１期 ・药物与临床・ 一条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚．则该研究 表１ 纳入研究的基本信息 存在中等程度偏倚的可能性，评为Ｂ级：如果其中任何一条 编号作者样本量— 不良反应周期 或多条质量评价标准完全不满足．则该研究存在高度偏倚的 可能性，评为Ｃ级。质量评价由两位评价员进行并交叉 核对，如遇分歧通过讨论或请第三位者协助解决。 １．５统计学方法 统计软件采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ协作网提供的Ｒｅｖ Ｍｅｎ ５．１软 件，计数资料采用优势比（ｏｄｄｓ ｒａｄｉｏ，ＯＲ），以９５％可信区间 （ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ，ＣＩ）表示。当试验结果存在异质性时（Ｐ＜ ０．０５）用随机效应模型表示，反之用固定效应模型表示，并用 Ｍｅｔａ分析森林图显示结果。 在非托吡酯亚组中Ｘ ：２．１５，￣ｆ－－３，Ｐ＝０．５４＞０．０５。因此认为 ２结果 该研究具有同质性，应用固定效应模型分析，统计结果显示． ２．１研究对象 ＯＲ＝４．８３，９５％ｃ／［２．５１，９．２８１，Ｐ＜０．０００ Ｏ１，说明二者有显著 按纳入标准共收集２０００年１月 ２００９年ｌ２月国内公 差异，治疗组优于对照组。见图１。 开发表的有关丙戊酸钠与其他治疗偏头痛药治疗预防偏头 ２．２．２敏感度分析敏感度分析是用来分析研究结论的稳定 痛的随机对照试验（ＲＣＴ）或临床对照试验（ＣＣＴ）研究方面的 性如何的分析方法，即方法和资料的小变化是否会引起结果 文献８篇。除去治疗前后对照文献１篇。联合用药文献ｌ篇 发生相应的改变，是Ｍｅｔａ分析的重要内容，进行敏感度分析 共有６篇文献人选研究。具体特征见表１、２。 可增加Ｍｅｔａ分析的可信度。敏感度分析的一种方法是选用 ２．２临床疗效数据分析 不同的统计模型对各研究进行Ｍｅｔａ分析。在此笔者选用随 ２．２．１异质性分析、模型选择及初步分析结果以显效、有效 机效应模型进行分析，结果显示在托吡酯亚组ＯＲ＝ 数据为指标进行有效性分析，结果显示：在托吡酯亚组中，ｘｚ ０．９６，９５％Ｃ／［０．５０，１．８４１，Ｚ＝０．１２，Ｐ＝０．９１＞０．０５说明二者无显 ＝０．１３，ａｆ＝ｌ，Ｐ：０．７２＞０．０５，因此认为该研究具有同质性，应 著差异。在非托吡酯亚组中ＯＲ＝４．６８，９５％Ｃ／［２．４１，９．１０１，Ｐ 用固定效应模型分析，统计结果显示。ＯＲ＝０．９６．９５％Ｃ／ ＜０．０００ Ｏ１，说明二者有显著差异，治疗组优于对照组。与固定 【０．５０，１．８４１，Ｚ＝０．１２，Ｐ＝０．９１＞０．０５，说明二者无显著差异； 效应模型分析结果一致，说明该方法稳定性较好。见图２。 表２纳入研究的方法学质量评价结果 治疗组 对照组 ＯｄｄｓＲｌｔｉｏ ２ １ １托吡酯组 朱凯￣２００７ ５８ ７２ 街 ７４ ２２ ３％ 来觊云２００Ｂ ２１ 引 ２３ ∞１９１％ Ｓ 城ａＩＩ９％ａ１ １∞ １∞４１ ＴＯ协Ｉ ｅｎｌｓ Ｔ９ ８２ Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｌｙ Ｔ训 ＝０∞，ｃ｝ＩＩ ０ ：１ ：０ ７ ．１２＝０％ ＴｅｓｔｍｒｏｖＢｒａｌｌ ｅｌｏｆｏｌ ｚ＝０１２（Ｐ＝０，９１） ２１ ２非托吡酯组 常王毒２００２ １０ 如 １２ ２０ ９ ３％ 孪士谦２００４ １ ８ ２０ １７ ２Ｏ １１ ２％ 盘国建２００３ ５３ ∞ ３５ ８０ ２０ ７％ 黄进２００２ ２１ １０ ２２ １ ７ ３％ ８ＩＩｂｔ砒 ｌ９ ａ１仞 ｔ２２ 瓤６％ ＴｏｌａＩ Ｂｖ ｅ『１悔 １１１ ７‘ Ｈ￣［ｏｇｅａｅｉ（ｙ Ｔ ：０００：ｃｆＩ ＝２１５ｌｌ ：３ ｎ Ｆ：０％ Ｔｅ啦ｆｏｒ删 ａＩ１ ｅｆｆｅｃｌ：Ｚ：４ ５６“ ‘０ ０∞０１】 Ｉ｜ｆ９寰‘ｃ” ２３０ ２２１１ １０００￣＝ ２３７ｆ１ Ｓ研 ＴｏｔａＩ¨ｅｎｔｓ １９０ １ ５６ 鬻蚧 ￣ｅｉｔｙ：…．．Ｔ 州・ ： ５《 ｏｏ２）：１ｕｉ ’‘ ｇｆｏｃｔＺ＝２酬 ６３％ Ｆ 娜ＴＢ ｆｏｒ Ｉｌ１Ｉｌ删∞ ∞ｄＫｆｏｒａｒ￣￣Ｃｈｉ￣：．ｌ １４ ㈣＿—了——ｉＦａｒｏｉ— １．４ １（ Ｐ ０ ０００ ８ １））： ９１ ， 。 图１ 丙戊酸钠治疗偏头痛的临床有效性森林图 图２丙戊酸钠治疗偏头痛的临床有效性森林图 ２．２．３文章潜在发表偏倚由于纳入本研究的文献的评级多 很对称，说明存在一定的发表偏倚。见图３。 在Ｂ级或Ｃ级，质量偏低，通过做“倒漏斗图”分析，显示不 ２．２．４不良反应６篇文献中有５篇对不良反应进行了说明， ＣＨｌＮＡ ＭＥＤＩＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ中国医药导报 ９５ 嗍 枷圳 ・药物与临床・ ／ ＼ ２０１２年４月第９卷第１１期 血管和神经介质三者的影响或相互影响。丙戊酸钠能阻断神 ，ｔ５ ／ ～ ／ ＼ 经源性炎症和Ｐ物质引起的渗出及三叉神经血管系统激活 、、 、Ｑ 、、 、、 反应，可用于血管性头痛的紧急治疗和预防用药。还可能抑 ＼ ／ ／ ，／ ｏ 制谷氨酸释放增加时所伴随的过度神经兴奋ｌ，４１：提高突触间 隙 一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）的含量，增强由ＧＡＢＡ所引起的突触 、 、、 ～／ ／ ／ ，， ／ ｏ 、 ◇、、 、、 、￣ 后抑制；ＧＡＢＡ还可影响其他神经介质或中枢神经系统。对 、 疼痛机制或血管系统的神经源性机制起调节作用１９Ｉ。但在临 、 ／ ＃、／ 、 ，／ 、、 床选药时也应综合考虑患者的情况，由于丙戊酸钠有引起体 重增加、肝功能异常的可能，因此对肥胖患者或肝肾功能不 好的患者，可考虑选用托吡酯 ／ ｒ ． Ｏ ｂｑ ｏｕｐ●————： ——————————————————————————————————————————一 托吡酯组 非托吡酯组 图３丙戊酸钠治疗偏头痛的临床有效性倒漏斗图 由于纳入本文研究的文献质量不高，资料有限，尚需进 行更多的、大样本、高质量的临床研究来对此结论进行印证。 【参考文献】 ［１】朱凯云，黄焰，胡运新．托毗酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的对比研 其中４篇对不良反应病例进行了统计。在所统计的不良反应 的病例中，对照组共有４５例次发生率为１８．９％，主要为记忆 力下降、食欲减退、发热、上呼吸道感染、头痛头晕、嗜睡、焦 虑、思维缓慢、恶心呕吐、听力下降、睡眠质量下降、咽喉痛、 胸部痛、性欲下降及全身骚痒等。治疗组共有１０例发生率为 ９．３％，主要为体重增加、恶心呕吐、皮疹及肝功能轻微异常 等。二者差异显著。 ２．３结论 究Ⅲ．１临床神经病学杂志，２０ｏ７，（４）：２７１—２７３． ｆ２１朱凯云，黄焰，陈俊抛．托吡酯和丙戊酸钠预防小儿偏头痛的对比研 究Ⅲ．巾国实用神经疾病杂志，２００８，１ｌ（１０）：１—３． 【３】常琦．西比灵合用丙戊酸钠治疗偏头痛２Ｏ例疗效观察ＩＪ１．河南实用神 经疾病杂志，２００２，５（４）：５９． 【４］李仕谦．丙戊酸钠预防偏头痛复发的疗效观察『Ｊ］．四Ｊｉｌ医学，２００４，２５ （４）：４１６． 从临床疗效及不良反应看，托吡酯同丙戊酸钠在疗效上 ｆ５］鲁国建，杨磊．丙戊酸钠预防偏头痛发作６０例Ｉ临床分析『Ｊ１．中围煤炭 工业医学杂志，２００３，６（３）：２５５． 无显著差别，但不良反应较丙戊酸钠发生率高且重：其他几 种药物在疗效上比较与丙戊酸钠差异显著，在不良反应上较 丙戊酸钠多且重。因此从本文分析看丙戊酸钠在治疗预防偏 头痛上是安全有效的。 ３讨论 【６］黄进，曹玉华．丙戊酸钠治疗偏头痛２７例疗效观察叨．交通医学，２００２，ｌ６ （６）：６２７—６２８． 『７１任艳．偏头痛的预防与治疗【Ｊ］．日本医学介绍，２０００，２１（１２）：５４９—５５１． ［８】边连防．偏头痛的诊断及治疗『Ｊ］．现代医院，２００４，４（５）：１Ｏ一１３． ［９］王明礼．临床头面痛学［Ｍ】．北京：中国医药科技出版社，１９９３：２０８． （收稿１３期：２０１ｌ—ｌｌ一２５本文编辑：张瑜杰） 偏头痛病理生理相当复杂，现有的学说都离不开神经、 ，一一一一一一一一一一一一一一一一一一一～一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 ＾ ¨ ： ・编读往来・ ： ＾ ： ： 本刊投稿注意事项 ＾ ２ 《巾同医药导报》杂志来稿内容应遵循本刊稿约要求和各栏目说明（登于本刊杂志内文和本刊官方网站ｈｔｔｐ：Ｈｗｗｗ． ： ： ｙｉｙａｏｄａｏｂａｏ．ｃｏｍ．ｃｎ“论文写作”条目），除内容要求以外，特提醒投稿者注意以下情况。 １．需要在文中表达“作者简介”或“通讯作者简介”的，请提供作者的相关信息，一般格式为“姓名（ 生年月一），性 ； 别，最高学历，职称，研究方向或Ｔ作方向等”；若在科研Ｔ作ｒｒＩ取得了突Ｈ｛成绩，可适当详细介绍，一般不超过１００字。 ： ： 对于缺乏实质内容介绍的，如仅表达了丁作单位的，将不予在刊｝十１时标明。 ２ ２．署名及排序由作者存投稿时确定，投稿后一般不得改动。通讯作者非第一作者时，须注明通讯作者；不注明者， 默认第一作者为通讯作者。不同单位作者的单位表达必须清楚、准确，中英文表述均应使用官方名称。 ： ３．基金来源的稿件需注意：①有效性。基金来源的稿件在正文中的标注应与其基金证明文件一致（要求随稿提供 ： ： 传真件、复印件等证明材料），确保准确；禁止明显与该论文内容无关的虚假标注。②完整性。在文中的“基金项目”标注 ： 处，须完整标示其“项目来源”、“课题名称”及“编号”。完整表述如：“广东省巾医药局科研课题：蓝菊抗病毒口服液工艺 及质量标准研究（项目号：２００９１２１） ” ： ４．本刊为黑自印刷，文中若有彩色图片的，请作者自行处理，以黑白印刷不影响图片表达为度。 －ｔｌｔＩ‘ＩＩＩｔＩＩｔｌＩｔ‘Ｉｔｌ‘ｌＩｔ‘ＩＩＩ‘ＩｌＩｌＩｌｌＩ。‘Ｉ‘Ｉｔｌ‘ｌｌｌｔＩＩ‘ＩＩＩ‘。ｌｌ‘ＩＩｔＩｌｔＩＩｔＩＩｔＩｌ‘Ｉ‘ｌ。ｌ‘Ｉ‘Ｉ。Ｉ‘ｌ。Ｉ‘ＩＩｔ‘Ｉ ： ： ： ９６ 中国医药导报ＣＨＩＮＡ ＭＥＤｌＣＡＬ ＨＥＲＡＬＤ
