WHO分类

世界卫生组织(WHO)造血

与淋巴组织肿瘤分类方案：临床顾问委员会会议报告.

(Airlie House, Virginia, 1997年11月)

NL Harris, ES Jaffe, J Diebold, G Flandrin, HK Muller-Hermelink, J Vardiman, TA Lister and CD Bloomfield

摘要

引言：从1995年开始，欧洲病理学工作者协会和血液病理学会一直致力于制定一个新的世界卫生组织(WHO)血液恶性肿瘤分类方案，该分类方案包括淋巴系肿瘤、髓系肿瘤、组织细胞肿瘤和肥大细胞肿瘤。

材料与方法：此项WHIO计划共组成十个病理学工作者委员会，负责确定病种和作出定义。另外还成立一个由国际血液学家和肿瘤学家组成的临床顾问委员会（CAC）以保证该分类的临床实用性。1997年11月召开会议讨论了与该分类有关的临床问题。

结果：WHO采纳了1994年国际淋巴瘤研究组（ILSG）报告的修订欧美淋巴系肿瘤分类(REAL)方案作为淋巴系肿瘤的分类方案。该方案的分类方法遵循以下原则：分类应是联合应用形态学、免疫表型、遗传特征及临床特征能够清楚界定的“真实存在”（“real”）病种的名录，上述各项特征的相对重要性因病种不同而异，不存在任何“金标准”。WHO将REAL分类原则延用于髓系肿瘤和组织细胞肿瘤，髓系肿瘤的分类包括联合应用细胞形态学和细胞遗传学异常能够界定的各个病种。

围绕一系列临床问题召集的这次CAC会议，就提交的大多数问题达成共识，这些问题及共识将详述于下。对于另外一些问题，CAC认为淋巴系肿瘤临床分组既无必要也不必须，患者的治疗取决于淋巴瘤的具体类型，如有可能，辅以该型肿瘤的型内分级和临床预后因素，如国际预后指数(IPI)。

结论：制订WHO分类方案的经历使各国肿瘤学工作者和病理学工作者之间达成了一项新的、令人兴奋的协作与交流，这必将促进对血液恶性肿瘤的认识与治疗。

The Hematology Journal, 2000,1:53-66.

关键词：淋巴瘤； 白血病； 髓系； 肥大细胞； 组织细胞； 分类

前言

血液病理学会和欧洲血液病理工作者协会执行了一项联合计划：为世界卫生组织(WHO)制订一个血液肿瘤的分类方案。由两个协会成员共同组成一个指导委员会，成立十个委员会负责对其司职的病种提出一个取得共识的髓系、淋巴系和组织细胞肿瘤名录，并做出具体描述和诊断标准。最近已提出了一个新的淋巴瘤分类方案[1]，WHO计划的目的是要更新和修订这一方案，吸纳更多专家的意见，以扩展共识，并将定义疾病及建立共识的原则延用于髓系肿瘤和组织细胞肿瘤。1995年以来，已有50余位世界各地的病理学家参与了本计划。所有主要淋巴瘤和白血病分类的制订者均同意，如果经过这次努力能够达成应有的共识，他们将接受WHO血液肿瘤分类为标准方案。最后的分类方案将由WHO[2]予以公布。

WHO的血液肿瘤分类方案主要根据细胞系别，将血液肿瘤分为髓系肿瘤、淋巴系肿瘤、肥大细胞肿瘤和组织细胞肿瘤（表1-5）。在各类疾病内部又结合形态学、免疫表型、遗传特征和临床表现界定出不同疾病，目标是界定出能为病理学家所辨识的又能反映临床特征的各个病种。这些特征的相对重要性因病种不同而异，不存在任何金标准。

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表1 建议的 WHO髓系肿瘤分类方案△

骨髓增殖性疾病(MPD)

慢性粒细胞白血病：ph1[t(9;22)(q34;q11). BCR/ABL]+ 慢性中性粒细胞白血病

慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征 慢性特发性骨髓纤维化 真性红细胞增多症 原发性血小板增多症

骨髓增殖性疾病，不能分类

骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD) 慢性粒单细胞白血病(CMML) 不典型慢性髓系白血病(aCML) 幼年型粒单细胞白血病(JMML) 骨髓增生异常综合征(MDS) 难治性贫血

伴有环状铁粒幼细胞(RARS) 不伴有环状铁粒幼细胞(RA)

难治性血细胞减少(MDS)伴有多系增生异常(RCMD) 难治性贫血(MDS)伴有原始细胞过多(RAEB) 5q-综合征

骨髓增生异常综合征，不能分类 急性髓系白血病(AML)*

I. AML伴有重现性细胞遗传学易位

AML伴有t(8;21)(q22;q22). AML1(CBFα)/ETO

APL[AML伴有t(15;17)(q22;q11-12)及其变体. PML/RARα] AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞[inv(16)(p13;q22)或 t(16;16)(p13;q11).CBFβ/MYH11X] AML伴有11q23(MLL)异常 II. AML伴有多系增生异常 此前有MDS 此前无MDS

III. AML和MDS，治疗相关性 烷化剂相关性

表鬼臼脂素相关性（有些可能是淋巴细胞性） 其他

IV. AML不另做分类（沿用FAB标准） M0 M1 M2 M4 M5 M6 M7

急性嗜碱粒细胞白血病

急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化 急性双表型白血病 △

只列出主要病种，亚型及变异型在文中叙述； *急性淋巴细胞白血病

归类于淋巴肿瘤，列于表6

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表2 建议的 WHO淋巴系肿瘤分类方案

B细胞肿瘤

前体B细胞肿瘤

前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(前体B细 胞急性淋巴细胞白血病) 成熟(外周)B细胞肿瘤

B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 B细胞幼淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤

脾边缘区B细胞淋巴瘤(+/- 绒毛淋巴细胞) 毛细胞白血病

浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤

结外边缘区B细胞淋巴瘤,MALT型

结内边缘区B细胞淋巴瘤(+/- 单核细胞样B细胞) 滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤 纵隔大B细胞淋巴瘤 原发渗出性淋巴瘤

Burkitt淋巴瘤/ Burkitt细胞白血病 T和NK细胞肿瘤 前体T细胞肿瘤

前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性 淋巴细胞白血病) 成熟(外周)T细胞肿瘤

T细胞幼淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细胞白血病 侵袭性NK细胞白血病

成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) 结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型 肠病型T细胞淋巴瘤 肝脾型T细胞淋巴瘤

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病/Sezary综合征

间变性大细胞淋巴瘤. T/裸细胞, 原发皮肤型 外周T细胞淋巴瘤, 无其他特征 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤. T/裸细胞, 原发系统型 霍奇金淋巴瘤(霍奇金病)

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤

结节硬化型霍奇金淋巴瘤(1级和2级) 淋巴细胞丰富性经典型霍奇金淋巴瘤 混合细胞性霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞贫乏性霍奇金淋巴瘤

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表3 移植后淋巴增殖性疾患(PTLD) 1. 早期损害

反应性浆细胞过度增生 传染性单个核细胞增多症样 2. PTLD—多态性

多克隆性(罕见) 单克隆性

3. PTLD—单态性(按照淋巴瘤分类方案分类) B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt/Burkitt样淋巴瘤 浆细胞骨髓瘤 T细胞淋巴瘤

外周T细胞淋巴瘤,不另外分类 其他类型 4. 其他(罕见)

霍奇金样损害(与氨甲喋呤治疗有关) 浆细胞瘤样损害

表4 肥大细胞疾病 皮肤肥大细胞增生症

系统性肥大细胞病(+/- 皮肤牵累) 系统性肥大细胞病伴有同发血液疾患 (+/- 皮肤牵累) 肥大细胞白血病/肉瘤

表5 组织细胞和树突细胞肿瘤 巨噬细胞/组织细胞肿瘤 组织细胞肉瘤 树突细胞肿瘤

郎罕细胞组织细胞增生症 郎罕细胞肉瘤

交嵌性树突细胞肉瘤/瘤 滤泡性树突细胞肉瘤/瘤

树突细胞肉瘤,不另作说明(NOS)

为保证该分类方案能最大限度地为肿瘤学工作者所用，指导委员会邀请血液学与肿瘤学专家组成一个临床顾问委员会，由美国和欧洲专家共同担任。该委员会的职责是审阅此分类方案，并就其临床实用性向病理学家提出建议。40多位世界各地的血液学家和肿瘤学家同意参加该委员会。将已拟定的分类方案分发给所有成员，要求他们提出需要讨论的题目和问题。于1997年11月在美国弗吉尼亚州的Airlie House召开会议，邀请临床顾问委员会、参与WHO计划的所有病理学专家以及前述的两个血液病理学会执行委员会参加。

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此次会议围绕临床顾问委员会成员以及病理学工作者提交的一系列问题进行讨论，只讨论那些有争议的问题。对于那些没有提出新问题或新资料的疾病则按原有定义予以认可。这次会议仅讨论了淋巴系肿瘤和髓系肿瘤，未讨论组织细胞肿瘤和肥大细胞肿瘤。会议邀请与会者报告各个问题的相关资料，随后进行公开讨论。在每一单元结束时，要求与会的临床学家就每一问题（包括会议中提出的其他问题）达成共识，必要时采取举手表决。会后，又召开了几次病理学指导委员会和临床顾问委员会议以解决遗留问题，与会者进行了投票。

髓系肿瘤

尽管对于髓系肿瘤、特别是急性白血病的生物学中遗传因素的认识有了很大进步，但近年来这些疾病的分类却未能更新，因而，对于这些疾病的讨论中争议很多，以致随后又召开了几次病理学家和临床议，才就分类方案达成共识。以下就临床顾问委员会会议提出的问题和后来达成的结论作简要报告。

FAB分类确认了三大类髓系肿瘤：急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增殖性疾病[3]，依靠形态学、细胞化学、免疫表型特征，以原始细胞计数、肿瘤细胞系别定向及分化水平为主要指标来确定类别。最近发现，遗传学特征（细胞遗传学和分子遗传学）以及其他特征，如病前治疗以及病前骨髓发育异常（dysplasia）史均明显影响疾病临床行为，并且这些特征有时并不与FAB亚型相关联。因此，争论的一个主要焦点就是如何将遗传学和临床特征与形态学、细胞化学、免疫表型统一在一个分类方案当中，使这种分类既能为病理学家所用又具有临床相关性。如同在淋巴肿瘤分类时遇到的那样，一个关键问题就是应将病种与预后因素加以区分，有些遗传学异常能确定特定病种，而另一些则在某特定疾病仅具预后价值。争论的另一议题是：是否所有髓系疾病均能纳入这三大类之中，是否需要增加大类。

经过讨论，认为至少可像淋巴系肿瘤采纳REAL分类那样，将这种做法试用于髓系肿瘤，即联合应用形态学、免疫表型、遗传学及临床特征来界定不同病种。遗传学分析技术发展很快，该领域的进展很可能使我们在不久的将来就得对现行的分类进行修订。病理学家建议髓系疾患分为四大类：骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD)、骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)。AML大类中又分为四个主要类型：I：AML伴重现性细胞遗传学易位；II：AML伴骨髓增生异常相关特征；III：治疗相关AML和MDS；此外，又确认了一个临床类型，IV：不能分类的AML。

骨髓增殖性疾病

骨髓增殖性疾病(MPD)为克隆性干细胞疾患，以“有效”造血，导致外周血一系或多系细胞增多，肝脾肿大为特征，骨髓有核细胞增多，细胞可向终末分化成熟，无发育异常表现。本组疾病的典型代表是Ph1(+)[BCR/ABL+]慢性粒细胞白血病(CML)，其他被公认的疾病是真性红细胞增多症、特发性骨髓纤维化和原发性血小板增多症。本组疾病中有争议的是关于幼年型粒单细胞白血病（也称幼年型慢性髓系白血病、幼年型慢性粒单细胞白血病）、慢性粒单细胞白血病和不典型CML的定义和分类。

幼年型粒单细胞白血病应被确认为一个病种吗？它应被分类为MDS还是MPD？ 临床顾问委员会接受国际儿童MDS研究组的结论，即幼年型粒单细胞白血病是与成人CML和CMML不同的疾病，建议采用“幼年型粒

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单细胞白血病（JMML）的命名。CAC倾向于将其归类于骨髓增殖性疾病，但病理学工作者建议另设一类，将JMML和其他兼有骨髓增殖性疾病和骨髓增生异常综合征特征的疾病包括在内。

慢性粒单细胞白血病是否应分为MDS型和MPD型？ 长时间以来就认识到CMML是一种兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的疾病，近半数患者中性粒细胞计数正常或减低，骨髓多系发育异常，无脏器肿大，骨髓形态学类似难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB)但单核细胞增多。其他的患者则表现明显的中性粒细胞、单核细胞增多和肝脾肿大。关于这两者是否真地是两种疾病，即一类为MDS，另一类为MPD，曾有不同意见。但迄今为止的研究表明他们在细胞遗传学异常、癌基因突变、体外集落生长模式或临床转归方面并无差异。会议上一致同意这二者是同一疾病。CAC认为该病更接近MPD，而不是MDS。经过后来的讨论，病理学家建议将其与CMML一起归入一个兼有骨髓增生异常和骨髓增殖综合征特征的的类型中。

不典型CML应怎样命名和归类？ 本病最初被确认为是一种主要累及中性粒细胞系列的疾病，无Ph1染色体或BCR/ABL易位，兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特征，且常为多系发育异常，预后较Ph(+)CML显著为差。显然，本病在临床、遗传学和形态学方面都不同于Ph(+)CML。不典型慢性髓细胞白血病（aCML）这一命名，给人以它与Ph(+)CML有关系而且呈慢性临床经过的印象，因而是不够恰当的。CAC未能就另起一个病名达成共识，认为如果能对本病做出明确定义以避免混淆，则aCML这一命名可予保留。病理学工作者建议将本病连同JMML和CMML一起纳入骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)类型中。

对既不是MDS也不是MPD的疾病应单列分类吗? 鉴于上述各种原因，病理学家建议一个髓系肿瘤的第四大类，以包纳那些本质上是增殖性疾病但表现发育异常特征的疾病，如JMML, CMML和aCML。与会的临床学家认为这个大类没有必要，可以将这些疾病归入MPD中。但病理学家坚持认为这些疾病有许多共同之处，包括粒单两系都异常以及相对进袭性的病程，这些均不同于MDS和MPD，因此力主将它们归为一大类。

小结：

1．JMML应是一个病种吗？ 是

2．CMML应分为MDS型和MPD型吗？ 否 3．应如何称呼不典型CML？ 不典型CML

4．对既不是MDS也不是MPD的疾病应单列分类吗? 意见不一致

*病理学家提出一个MDS/MPD大类，以包纳JMML, CMML, aCML。

急性髓系白血病(AML)与骨髓增生异常综合征(MDS) 原始细胞多少时可诊断AML? FAB的标准是30%，但近年研究表明原始细胞20%~30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞>30%者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为20%， RAEB-t亚型应予取消。

应将具有细胞遗传学/分子遗传学特征的AML确认为病种吗？ AML中的某些特殊细胞遗传学异常同时有特征性的形态学异常和独特的临床特点。除伴有t(15;17)的早幼粒细胞白血病/M3外，这些遗传学异常与FAB亚型并不精确相合。CAC一致同意这些病人应在分类中予以单列。经过讨论，病理学工作者同意有可能为这些疾病制定出形态学标准，病理学家能够按照这些标准辨识或至

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少疑及这些疾病，进而通过遗传学分析加以确证。将被界定的特殊类型有：

1． AML伴有 t(8;21)(q22;q22), AML1(CBFα)/ETO

2．急性早幼粒细胞白血病 (AML伴 t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 PML/RARα)

3．AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22). CBFβ/MYH11)

4．AML伴有11q23(MLL)异常

这些疾病的特殊形态学特征将在分类中予以描述，这些疾病也将从FAB分型中出来， FAB分型只用于无这些异常的AML。另外，有这些特殊细胞遗传学异常而原始细胞计数不足20%者，在过去将被诊断为MDS，现在则应诊断为AML。

有多系发育异常、有先期MDS史或先期治疗史者应否包括在AML分型之内？ 严重多系发育异常是指两系或两系以上的细胞有发育异常的特征，已经证明有这样表现的AML预后不良。与此类似，由MDS转化而来的AML预后也差。继发于烷化剂治疗的治疗相关白血病明显不同于原发性急性白血病，它们伴有特 征 性 的 细 胞 遗 传 学 异 常 [3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9, 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7), t(2;11)以及复杂核型异常]，预后不良，并经常表现为多系发育异常，或先期有增生低下状态伴有类似于MDS的多系发育异常。类似的细胞遗传学异常也常见于无先期治疗史的MDS或原发性急性白血病，特别是老年患者，提示所有这些疾病反映着相似的基因损伤，后者可以是环境因素造成的，或是医源性的。CAC一致认为急性白血病诊断时有多系发育异常，有MDS史或者先期烷化剂治疗史，均为不良预后因素，可能反映着共同的发病机制。CAC认为多系病态造血、MDS病史以及烷化剂治疗史应纳入AML分型。

兼可见于MDS、烷化剂治疗相关AML和不良预后AML的特殊细胞遗传学异常 [3q-，-5，5q-，-7，7q-，+8，+9，11q，+21，t(1;7), t(2;11)以及复杂核型异常] 很可能反映这些病变共同的发病机制，它与原发急性白血病有所不同，但关于这些异常在WHO分类中界定疾病的作用未能达成共识。在不久的将来，我们对该问题的认识将有所前进，从而需要对主要分类进行改变。然而，目前对这些表明不良预后的细胞遗传学异常应视为各该型AML的预后因素。

应用拓扑异构酶II抑制剂（表臼毒素和阿霉素）治疗也可伴发继发性白血病，通常为髓系白血病，但也可为淋巴细胞白血病，其细胞遗传学异常多为原发AML相关性，最常见的易位为11q23（MLL），但偶尔也可见t（8；21），inv（16）或t（15；17）。这些患者不同于烷化剂相关继发性白血病，在分类中也应予以单列。

难治性血细胞减少伴多系发育异常应单独分类吗？ MDS是克隆性造血干细胞疾患，以无效造血为特征，导致临床方面外周血细胞减少。骨髓呈不同程度的增殖，患者对化疗反应差，进展为急性白血病的危险增加。FAB分类中定义的难治性贫血（RA）和难治性贫血伴环状铁粒幼细胞增多（RARS）的发育异常主要限于红系。近期研究表明，原始细胞小于5%但伴发明显粒系和巨核系发育异常的患者预后差，较之无这些特征的患者更易死于骨髓衰竭或进展为急性白血病（类似于RAEB）。因此委员会同意对这些病人单独分类。多系发育异常的定义为两系或两系以上的细胞有发育异常的特征。难治性贫血（伴有或不伴有环形铁粒幼细胞）继续定义为仅涉及红系的疾病。有AML型细胞遗传学异常[t（8；21），inv（16）或t（15；17）]之一的低原始细胞白血病不再诊为MDS。由于5q-表

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现独特的形态学和临床特征，病理学家同意将其列为MDS的一个病种。

小结：

1. 原始细胞达到多少可诊断AML？ 20%

*（取消RAEB-t）

2. 应将有细胞遗传学/分子遗传学特征的AML确认为病种吗？ 是 *t(8;21)(q22;q22), AML1(CBFα)/ETO

*急性早幼粒细胞白血病 t(15;17)(q22;q11-12) PML/RARα和变异型

*AML伴骨髓异常嗜酸粒细胞[inv(16)(p13q22)和变异型 CBFβ/MYH11] *11q23，MLL异常

3. 表现严重多系发育异常、有先期MDS史和/或先期治疗史者应否包括在AML分型之内？ 是

4.伴多系发育异常的难治性贫血（原文为MDS，根据前文改为RA—译者）应单列为病种吗？ 是

淋巴肿瘤

WHO的淋巴肿瘤分类采纳了国际淋巴瘤研究组提出的修订欧美淋巴瘤分类方案（REAL）。这一分类方案所依据的前提是：分类应力图使用现有的一切认识，包括形态学、免疫表型、遗传学特征和临床特征来界定不同的疾病实体，各种界定和诊断标准的重要性因病种不同而异，不存在任何“金标准”。根据几年来使用这一分类方案的经验和各个委员会的建议，WHO的方案对之做了几处修改，包括更改一些原有命名，将原认为是异质性的病种进行了拆分和确认某些“暂定（provisional）”病种为“真实存在（real）”的疾病。 WHO分类包括B细胞肿瘤、T/NK细胞肿瘤和霍奇金病。T、B细胞肿瘤再分为前体细胞（或淋巴母细胞肿瘤，急性淋巴细胞白血病，淋巴母细胞淋巴瘤）和成熟（外周）细胞肿瘤。成熟B、T细胞肿瘤又按其主要临床表现非正式地进行分组：主要呈播散性/白血病性、原发性结外性和主要结性病变。病理学家征询临床学家对于这些改变以及一些尚存争议和疑问问题的看法，如关于滤泡性淋巴瘤的分级，如何定义“Burkitt样”淋巴瘤，大B细胞淋巴瘤与成熟T细胞淋巴瘤的亚分类以及非霍奇金淋巴瘤临床分组的必要性等。

前体肿瘤

应否保留FAB命名（L1,2,3）？ 由于L1和L2的形态学不能预示免疫表型、遗传学异常和临床行为；L3通常等同于Burkitt淋巴瘤的白血病期，应当做此诊断。因而，一致同意不再使用这些名词（表6）。

急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤是同一疾病的不同表现吗？ 一致的看法是，前体淋巴细胞肿瘤不管表现为实体瘤还是侵犯骨髓和外周血，本质是生物学上的同一类疾病而有不同的临床表现。尽管对这种同临床表现的生物学基础尚未完全阐明，但骨髓和外周血侵犯的存在基本上是预后和分期的问题，而不是分类的问题。多数前体淋巴肿瘤表现为白血病，因此同意分类方案中对前体B和T细胞肿瘤白血病期应保留急性淋巴细胞白血病(ALL)这一名词。

遗传学异常是否应作为分类指标？ 细胞遗传学异常在前体B细胞肿瘤中是重要的预后因素[t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL; 11q23, MLL; t(1;19)(q23;p13), E2A/PBX1; t(12;21)(p12;q22); ETV/CBFα]。病理学工作者在诊断该类肿瘤时，应熟知可能见到的这些遗传学异常的类型及意义，如有可能，遗传学分析应是病

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理报告的一部分（或作为附录）。 小结：前体肿瘤

1．应否保留FAB名词（L1,2,3）？ 否

2．急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤是同一疾病的不同临床表现吗？ 是

*对于前体B、T细胞的急性淋巴细胞白血病保留白血病这一名词。 3．细胞遗传学异常应否纳入分型？ 是 *作为各亚型的预后因素。

*t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL; 11q23, MLL; t(1;19)(q23;p13), E2A/PBX1; t(12;21)(p12;q22); ETV/CBFα

表6 急性淋巴系白血病

前体B细胞急性淋巴细胞白血病（细胞遗传学亚型） t(9;22)(q34;q11);BCR/ABL t(v;11q23); MLL重排

t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 t(12;21)(p12;q22) ETV/CBFα 前体T细胞急性淋巴细胞白血病 Burkitt细胞白血病

成熟B和T/NK细胞肿瘤

如同前体肿瘤那样，WHO分类将同一细胞类型的淋巴瘤和淋巴细胞白血病视为不同临床表现或分期的同一疾病。对于成熟B和成熟T/NK细胞肿瘤，这一问题主要涉及B细胞慢性淋巴细胞白血病和B细胞小淋巴细胞淋巴瘤。由于患者病变部位的差异，他们可能就诊于不同的医生（如，侵犯外周血，表现为白血病而就诊于血液病医生，或组织侵犯，表现为淋巴瘤而就诊于肿瘤科医生），但一致的看法是它们是生物学上相同的疾病。

滤泡性淋巴瘤

是否应更名为滤泡性淋巴瘤？ WHO委员会建议将“滤泡中心淋巴瘤”更名为“滤泡性淋巴瘤”，CAC完全同意这一建议。对于那些似乎起源于滤泡中心的纯弥漫性淋巴瘤（中心细胞为主，罕见中心母细胞，Bcl2重排）稀有病例则视为另一疾病，保留“滤泡中心淋巴瘤，弥漫性”这一名称，但只有在大、小细胞均为B淋巴细胞，并且最好有证据表明这些细胞起源于滤泡中心（如Bcl2重排或CD10表达）时才诊断该病（表7）。

滤泡性淋巴瘤应否按大细胞数分级？ 首先，I级（滤泡性小裂,FSC）和II级（滤泡性混合型,FM）滤泡性淋巴瘤之间较之与III期滤泡性淋巴瘤（滤泡性大细胞性，FLC）关系更为密切。因此，在连续组织活检时I级（FSC）和II级（FM）可相互移行，但I级转为III级则非常少见。其次，III级患者较I级和II级患者倾向于较早复发，获免复发指数（freedom from relapse,FFR）较差，但总的生存期(OS)相似，而且这种较差的FFR可以经含阿霉素方案治疗而消除。第三，III级滤泡性淋巴瘤患者与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)不是同一疾病，因为尽管前者生存期稍长，但复发率较高。最后，病理学家难以鉴别I级和II级滤泡性淋巴瘤，而较易将它们与III级患者鉴别开来。有几项研究报告提示，“Berard标准”中诊断III级滤泡性淋巴瘤的标准（>15个中心母细胞/高倍视野）能更好地将这组有早期

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复发倾向而用含阿霉素方案治疗可以防止的病例确认出来。关于是否因此而将含阿霉素方案作为初始治疗，意见未能统一。同时也注意到，除组织学分级外，其他一些因素也影响滤泡性淋巴瘤患者的转归，包括国际预后指数罗列的临床特征以及一些生物学标志，如Bcl2表达和p53突变等。

表7 滤泡性淋巴瘤和套细胞：分级及变异型 套细胞淋巴瘤

变异型：母细胞样 滤泡性淋巴瘤 分级：

I级：0~5个中心母细胞/高倍视野 II级：6~15个中心母细胞/高倍视野 III级：>15个中心母细胞/高倍视野

IIIa：>15个中心母细胞，但仍有中心细胞 IIIb：中心母细胞形成瘤片，无残留中心细胞 变异型：

皮肤滤泡中心淋巴瘤 弥漫性滤泡中心淋巴瘤

I级：0~5个中心母细胞/高倍视野 II级：6~15个中心母细胞/高倍视野

总之，一致认为滤泡性淋巴瘤应当分级，至少分为两级，以将现今认定的III级(FLC)和较低级患者区分开来。然而，担心更改名称可能会引起混乱，因而应保留三级体系。鼓励病理学工作者致力于为这种分级体系建立与临床相关的可重复性标准。经过讨论，病理学工作者认为，鉴于只有Berard细胞计数法在文献中反复得到验证，应推荐采用该标准（I级：0~5个中心母细胞/高倍视野；II级：6~15个中心母细胞/高倍视野；III级：>15个中心母细胞/高倍视野（表7）。计数不同滤泡中的10~20个高倍视野，要选择有代表性的滤泡，而不是选择大细胞最多的滤泡

应否报告弥漫区面积？ 几位肿瘤学家认为在各级滤泡性淋巴瘤中，弥漫区面积似乎影响预后，会议一致同意应报告弥漫面积并按照REAL推荐的方法进行定量：滤泡性为主（滤泡>75%），滤泡及弥漫性（滤泡25~75%）和弥漫性为主（滤泡<25%）。然而，这些特征对于治疗会有什麽意义尚不清楚。在III级滤泡性淋巴瘤，弥漫区面积代表DLBCL面积，应如此报告，如“滤泡性淋巴瘤，3/3级（75%）伴弥漫性大B细胞淋巴瘤（25%）”，而不是“滤泡性淋巴瘤，3级，滤泡及弥漫性”。各级滤泡性淋巴瘤有DLBCL存在均提示更强烈的化疗。 小结：滤泡性淋巴瘤

1. 将滤泡中心淋巴瘤更名为滤泡性淋巴瘤吗？ 是 2. 它应否按大细胞数分级？ 是

3. 将FL分为两级能满足临床要求吗？ 是 *但应使用三级法以避免混乱。 4. 应怎样分级？ 意见不一 *病理学家推荐细胞计数法

*I级：0~5个中心母细胞/高倍视野；II级：6~15个中心母细胞/高倍视野；III

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级：>15个中心母细胞/高倍视野 5. 应否报告弥漫区面积？ 是

6. 应如何定量弥漫区面积？ 意见不一

*病理学家推荐REAL标准：滤泡性（滤泡>75%），滤泡及弥漫性（滤泡25~75%）和弥漫性为主（滤泡<25%）。 *DLBCL面积应单另报告 建议术语，举例：

*滤泡性淋巴瘤，3/3级（75%）伴 弥漫性大B细胞淋巴瘤（25%）

边缘区淋巴瘤

是否粘膜相关淋巴组织（MALT）的结外边缘区B细胞淋巴瘤或MALT型淋巴瘤这一名词只应当用于主要由小细胞组成的淋巴瘤？MALT部位大细胞淋巴瘤应怎样命名？ 一些病理学家使用“高恶度MALT淋巴瘤”来表述低恶度MALT淋巴瘤发生转化或MALT部位大B细胞淋巴瘤。这一名词使临床医师感到困惑，他们会把MALT淋巴瘤等同于对抗生素根除幽门螺杆菌治疗有效的一种病损。由于经验表明含有大细胞淋巴瘤成分的患者对抗生素治疗无效，肿瘤学工作者认为这一名称可能会使结外大细胞淋巴瘤患者被处以不够充分的治疗，而且新近有资料表明低恶度MALT淋巴瘤与原发胃大细胞淋巴瘤的细胞遗传学异常类型不同，从而提出“这些原发性淋巴瘤是否真地与低恶度MALT淋巴瘤有关系”这样的疑问。因此，肿瘤学家认为“MALT淋巴瘤”这一名词最好只用于原来描述为“低恶度B细胞MALT淋巴瘤”的低恶度淋巴瘤。如存在大细胞淋巴瘤区，则应将之单另诊断为“弥漫性大B细胞淋巴瘤”。 MALT部位的原发性大细胞淋巴瘤应诊断为“弥漫性大B细胞淋巴瘤”，而不诊断为“高恶度MALT淋巴瘤”。

应否按大细胞比例对边缘区/MALT淋巴瘤分级？ MALT淋巴瘤分级问题尚未进行过深入研究。几个早期报告提出大细胞达到25%的患者其预后并不比大细胞<25%的患者为差。然而，最近的一个研究报告，在主要应用抗生素治疗的患者，转化细胞增多（5%~10%，并有<20个细胞的小簇）者较大细胞<5%者预后差，这项差别虽然不大，但有显著性。原始细胞成片（>20个细胞）的患者临床过程与无低恶度成分的大细胞淋巴瘤相似。另外，会议中还报告国际NHL分类计划显示，如同DLBCL面积一样，结外边缘区淋巴瘤大细胞>5%预示不良预后。委员会一致认为现有资料引发这样的关注：大细胞增多对MALT淋巴瘤可能有预后意义，值得进一步研究。WHO分类应说明分级标准，以便在进一步临床研究中能检验其意义。对边缘区B细胞淋巴瘤（低恶度MALT淋巴瘤）与DLBCL共同存在时，应将DLBCL单另诊断。这样，其原则与滤泡性淋巴瘤的原则相似，按照大细胞数量对肿瘤进行分级，但当有大细胞融合区时表明向DLBCL转化。

结型和脾型边缘区淋巴瘤是“真实存在”的疾病吗？ 一致认为新近的资料支持这样的认识：被称为“边缘区淋巴瘤”的两种其他类型淋巴瘤，不同于MALT淋巴瘤，而且彼此也不相同。脾边缘区淋巴瘤（SMZL）似乎是伴有绒毛淋巴细胞脾淋巴瘤的组织对应物，患者通常是年龄较大的成年人，有骨髓和外周血牵累，临床经过潜隐。结性边缘区淋巴瘤（通常含突出的单核细胞样B细胞成分）必须与有淋巴结牵累的MALT淋巴瘤以及有边缘区样式或单核细胞

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样B细胞成分的其他淋巴瘤（特别是滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤）进行鉴别。结性边缘区淋巴瘤似乎有高早期复发率，总生存期与滤泡性淋巴瘤相似或稍短。

小结：边缘区淋巴瘤

1. MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤或MALT型淋巴瘤这一名词应当仅用于MALT部位主要由小细胞组成的淋巴瘤而不用于MALT部位大细胞淋巴瘤吗？ 是

2. 是否应当使用“高恶度MALT淋巴瘤”这一名词？ 否 建议使用：

*弥漫性大B细胞淋巴瘤（伴有或不伴有边缘区MALT型淋巴瘤） 3. MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤应否依大细胞数量进一步分级？ 需要进行研究的问题

*首先应订出标准，以便进行后续研究。

4. 结型和脾型边缘区淋巴瘤是应在本分类方案中确认和界定的不同疾病吗？ 是

B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是同一疾病的不同病期吗？

如同前体肿瘤和Burkitt淋巴瘤那样，委员会同意病理学家的看法：B-CLL和SLL不是两种疾病，而是处于不同病期的同一疾病，在分类中应列在一起（表8）

伴有浆细胞样分化的B-CLL（Kiel分类中的淋巴浆细胞样免疫细胞瘤）与典型CLL是不同的疾病吗？ 应用Kiel分类的几个研究组的资料提示，浆细胞样分化可能是B-CLL的不良预后因素，委员会认为现有资料不支持将它视为一种不同的疾病，关于浆细胞样分化是否CLL的不良预后因素还需进一步研究。因此就临床诊断而言，无需认定这一特征，但如果可能，应就浆细胞样分化诊断标准达成一致，以便进一步研究。

表8 B细胞肿瘤， 主要呈播散性/白血病型， 变异型 B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

变异型：伴单克隆异常γ球蛋白病/浆细胞样分化 毛细胞白血病

变异型：毛细胞白血病变异型

小结：B-CLL/SLL

1. B-CLL和SLL是处于不同病期的同一疾病吗？ 是 2. 浆细胞样分化是一种不同疾病的指征吗？ 不 3. 浆细胞样分化是预后因素吗？ 有待研究

套细胞淋巴瘤

为临床目的套细胞淋巴瘤需要亚分类/分级吗？ 许多研究发现套细胞淋巴瘤(MCL)在病理式样和细胞学方面都有形态学异质性，并曾提出某些特征可预示转归。例如，在一些研究中呈套区式样的患者临床上较少进袭性，而另一些研究则无此发现。呈原始细胞或原始细胞样形态者预后较差。委员会一致同意鉴于现

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实对各型套细胞淋巴瘤均缺乏有效的治疗手段，目前为临床诊断目的，无需按形态学特征进一步分类。但是，分类方案中应包含不同的病理式样和细胞类型，以便对变异型病例可以识别并诊断为MCL，并对分级进行类似的研究。 小结：套细胞淋巴瘤

为临床目的应当进行亚分类/分级吗？ 根据细胞学？ 否 根据病理式样？ 否

*分类中应包括不同的细胞类型和病理式样，以便对变异型病例可以识别并诊断为 MCL，并对分级进行类似的研究。

大B细胞淋巴瘤和Burkitt样淋巴瘤

DLBCL需进行形态学亚分类吗？ CAC方面一致认为，迄今为止的生物学资料和临床资料均不支持需要按照工作分类(Working Formulation)或Kiel分类的标准对DLBCL进行亚分类。Kiel研究组的资料提示，最新修订的Kiel分类中界定的免疫母细胞淋巴瘤（免疫母细胞>90%）较中心母细胞淋巴瘤预后差。另有资料提示bcl-6（中心母细胞）和syndecan-1/CD138（免疫母细胞）染色或bcl-6重排（中心母细胞）有助于上述两者的鉴别。然而目前既缺乏可靠的病理学或生物学亚分类标准，又缺乏能够向临床推荐的不同治疗方法，因而委员会认为这些病种现时不作强制性保留，然而，同意病理学家应制定亚分类标准，以便进一步临床研究中对这些病种进行验证（表9）。

表9 弥漫性大B细胞淋巴瘤 形态学变异型及其亚型 弥漫性大B细胞淋巴瘤 形态学变异型 *中心母细胞型 *免疫母细胞型

*T细胞组织细胞丰富型 *淋巴瘤样肉芽肿型 *间变性大B细胞型 *浆母细胞型

弥漫性大B细胞淋巴瘤 亚型

纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 原发性渗出性淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤

Burkitt样或非Burkitt淋巴瘤应是DLBCL或者Burkitt淋巴瘤的一种亚型还是疾病？确定的标准失什麽？ 病理学家建议将Burkitt样淋巴瘤界定为大B细胞淋巴瘤的一个亚型，对此肿瘤学家一致认为是不正确的。大量资料表明，在儿童，被分类为Burkitt样（或非Burkitt）淋巴瘤的患者临床行为与Burkitt淋巴瘤一样，如将其看作大B细胞淋巴瘤则可能得不到应有的充分治疗。在成人，被分类为Burkitt样淋巴瘤的生物学特性尚知之甚少，这也反映出诊断标准的不统一。在国际NHL研究组内部，Burkitt样淋巴瘤是一重复性很差的病种，在病理学家中仅有50%左右的一致率，主要重叠区是DLBCL和Burkitt淋巴瘤。肿瘤学家力主Burkitt样淋巴瘤这一病种应当保留在要像Burkitt淋巴瘤那样治疗的肿瘤之内，也就是说，是非常高恶度的肿瘤。委员会最后决定Burkitt样淋巴瘤

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应作为Burkitt淋巴瘤的一个形态学变异型列入WHO分类，并建议将这种变异型命名为“不典型Burkitt淋巴瘤”，但后来指导委员会决定 “Burkitt样淋巴瘤”这一名称更为合适，因为在所有病例中它与Burkitt淋巴瘤的关系并未弄清。这样，Burkitt淋巴瘤就包含了经典型Burkitt淋巴瘤及其变异型—Burkitt样淋巴瘤。另外，建议分出三个亚类以反映本病的主要临床和遗传学类型：流行性、非流行性和免疫相关性。

目前尚无可用的免疫表型标准用于鉴别诊断，然而与会者观察到c-MYC重排和过表达，导致所有细胞持续处于细胞周期之内，这一机制决定着Burkitt淋巴瘤的形态学和生物学。诊断Burkitt淋巴瘤金标准是出现t(8;14)(q24;q32)及其变异型，或者c-MYC重排。建议对所有白血病患者进行细胞遗传学检查。在实体瘤，如细胞遗传学检查或southern blot分析不能进行，则替代C-MYC重排的最合理的检查指标可能应是增殖组分(proliferating fraction)。因此，建议在不能进行细胞遗传学检查的患者，除非Ki67组分接近100%，否则不应诊断为Burkitt淋巴瘤或Burkitt样淋巴瘤。因此，Burkitt样淋巴瘤的定义是形态学与Burkitt淋巴瘤相近，但细胞多形性较经典型Burkitt淋巴瘤更为明显，或大细胞更多，且细胞增殖组分>99%（表10）。

表10 Burkitt淋巴瘤，形态学变异型和亚型 Burkitt淋巴瘤，形态学变异型： Burkitt样

伴有浆细胞样分化(AIDS相关性)

Burkitt淋巴瘤，亚型（临床的和遗传学的） 流行性 散发性

免疫缺陷相关性

DLBCL需进行临床亚型分类吗？ DLBCL有多种不同的临床表现形式，其中几种具有独特的临床行为，包括纵隔/胸腺大B细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤。病理学家特别关注皮肤B细胞淋巴瘤，它们中大多数临床经过非常蛰伏，有一个类型——边缘区MALT淋巴瘤病理学家可很容易地辨认为低恶度淋巴瘤。然而，另一个主要类型，在最近提出的EORTC分类中称为“皮肤滤泡中心淋巴瘤”，其形态学变异幅度很大，从类似于结性滤泡性淋巴瘤的明显低恶度病损到有极多大细胞的弥漫性增生。后者可能被病理学家称为DLBCL（表7）。这种类型的淋巴瘤其特征是定位于头颅和躯干，对局部治疗（切除或照射）反应良好，不向淋巴结播散。在EORTC研究中约占皮肤B细胞淋巴瘤的70%。存在这样的顾虑：假如它的独特的组织学和临床特征不能为病理工作者和肿瘤医生所辨认，这些患者将会被施以强烈化疗的过度治疗。

委员会一致同意，为临床目的无需将特殊结外部位淋巴瘤单独列出，但病理报告中应明确标出侵犯部位，而肿瘤学家必须了解不同部位淋巴瘤独特的临床特点。原发性纵隔（胸腺）B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及血管内淋巴瘤等一些独特类型，将作为DLBCL亚型在正文中列述（表9）。委员会建议皮肤B细胞淋巴瘤的独特临床特征应在列述各个亚型的正文中加以标明。 小结：大B细胞淋巴瘤和Burkitt样淋巴瘤

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1. 需要对DLBCL进行形态学亚分类吗？ 否

*为将来的研究，亚分类标准应标准化

2. Burkitt样淋巴瘤是大B细胞淋巴瘤的一个亚型吗？ 否 *Burkitt样淋巴瘤将被视为Burkitt淋巴瘤的变异型

*主要标准：

①形态学介于Burkitt淋巴瘤和大细胞淋巴瘤之间； ②t(8;14)(q24;32)及其变异型，c-MYC重排；或者 ③增殖组分（Ki67）>99%

3. 需要对DLBCL的临床亚型进行单另分类吗？ 否

*病变部位应在报告中标明

表11 浆细胞疾病：亚型及变异型

意义未定的单克隆异常γ球蛋白血症(MGUS) 浆细胞骨髓瘤变异型： *蛰伏性骨髓瘤 *潜袭性骨髓瘤

*骨硬化型骨髓瘤（POEMS综合征） *浆细胞白血病 *不分泌性骨髓瘤 浆细胞瘤变异型：

*孤立性骨浆细胞瘤 *髓外浆细胞瘤

表12 免疫分泌疾患（各种淋巴肿瘤的临床表现） 临床综合征 基础肿瘤 Waldenstrom巨球蛋白血症 淋巴浆细胞性淋巴瘤 重链病(HCD)

γ HCD 淋巴浆细胞性淋巴瘤 α HCD 结外边缘区淋巴瘤（免疫 增殖性小肠病）

μ HCD B细胞慢性淋巴细胞白血病 免疫球蛋白沉积病

系统性轻链病 浆细胞瘤，单克隆异常γ球 蛋白血症

原发性淀粉样变性 浆细胞瘤，单克隆异常γ球 蛋白血症

免疫缺陷状态下的淋巴瘤：需要单另分类吗？

大多数发生于免疫缺陷状态的淋巴瘤也可见于非免疫抑制的患者，但在免疫缺陷患者有一些独特表现。例如， HIV(+)患者的原发性CNS淋巴瘤恒为EBV(+)，这不同于散发性CNS淋巴瘤。HIV(+)患者的霍奇金病进袭性更强且恒为EBV(+)。新近报告的原发性渗出性淋巴瘤，原以为仅见于HIV(+)患者，现已有报告也可见于HIV(-)患者。HIV(+)患者的T细胞淋巴瘤也不是独特的。最近报告的浆母细胞淋巴瘤表现是独特的，它与骨髓瘤的关系尚待确定。

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多形性移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)似是淋巴增殖疾病的一个独特类型，不发生于免疫正常的个体。这类病损表达EBNA-2，提示肿瘤细胞增殖是EBV驱动的，减轻免疫抑制可能对之有效。

简言之，委员会建议无需对免疫缺陷相关淋巴瘤进行单另分类，但发生于免疫缺陷状态的特殊类型淋巴瘤和它们的独特表现应在正文中描述并列表。此外，鉴于PTLD有独特的临床和生物学特征，病理学家认为单独分类是有用的。 小结：免疫缺陷状态下的淋巴瘤 需要单另分类吗？ 否

*记录免疫缺陷状态下特殊类型淋巴瘤的发病率 *移植后淋巴增殖性疾病表现独特，需单另分类

*EBV感染状态在决定患者的预后和治疗中可能具有重要性

外周T/NK细胞肿瘤

T/NK细胞肿瘤的定义中要包含临床综合征吗？ 许多的T和/或NK细胞疾病的细胞组成可有相当的变异（小细胞到大细胞到间变细胞），各个疾病内部存在着细胞免疫表型的变异，许多抗原为不同疾病所共有。大多数疾病没有特异的细胞遗传学特征，甚至T细胞受体类型（αβ vs γδ）或T/NK系别也不足以确定的病种。与B细胞肿瘤的情形相比T/NK细胞肿瘤的生物学行为在更大程度上决定于临床特征，尤其是肿瘤的部位（结性vs结外性，以及特殊的结外部位）。委员会同意T/NK细胞肿瘤的定义中含入临床特征。

表13 T细胞肿瘤，播散性白血病型；变异型 T细胞幼淋巴细胞白血病，形态学变异型： 小细胞 脑形细胞

成人T细胞白血病/淋巴瘤(HTLV1+)，临床变异型： 急性 淋巴瘤性 慢性 潜袭性 霍奇金样

为临床目的，未特别说明的外周T细胞淋巴瘤应进行亚分类（按照Kiel分类方案）吗？ 根据现有资料，关于鉴别这一大类疾病内部的细胞学亚型，似乎既无现实需要又无明确标准。但考虑到原发性结外T/NK细胞淋巴瘤与原发性结性淋巴瘤临床行为明显不同，将这类“未特别说明的”肿瘤进一步分为结型和结外型可能对临床有益。病理学家和肿瘤学家在今后研究中均需继续着力于这一领域。

小结：外周T/NK细胞淋巴瘤

1．外周T/NK细胞肿瘤的定义中要包含临床特征吗？ 是

2. 为临床目的需要对外周T细胞淋巴瘤进行细胞学亚分类吗？ 否

表14 外周T细胞肿瘤，结性为主型：变异型 外周T细胞淋巴瘤（不另作分类），变异型 淋巴上皮样（Lennert`s）

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T区

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T裸细胞型，变异型 淋巴组织细胞性 小细胞性

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)

应将皮肤型和系统型ALCL视为一种疾病还是两种不同疾病？应怎样命名皮肤型ALCL？ 有证据表明大多数局限于皮肤的皮肤T细胞型ALCL不同于系统型ALCL：临床过程蛰伏，缺乏t(2;5)(p23;q35)，ALK蛋白阴性，而且似乎与淋巴瘤样丘疹病构成一个疾病谱。尽管一些委员会成员认为该病的临床蛰伏性是不可预知的，但普遍同意至少为进一步研究的目的应将皮肤型和系统型ALCL视为不同病种。然而，对于建议使用的名词“原发性CD30+皮肤淋巴增殖性疾病”引起严重关注，该名词包括了淋巴瘤样丘疹病、皮肤型ALCL以及无典型“间变”形态学的CD30+皮肤T细胞淋巴瘤。肿瘤学家认为将淋巴瘤样丘疹病包括在淋巴瘤分类之中会暗示患者和承保人：这是一种恶性病。而事实上，该病典型地呈良性临床过程（表15）。

结论：委员会同意原发性皮肤型ALCL应纳入肿瘤名录，正文中应对“CD30+皮肤淋巴增殖性疾病”加以讨论附带对淋巴瘤样丘疹病以及交界性病损的讨论。由于单凭形态学难以预测患者所患的是哪种疾病的病型，病理医生将不得已地经常在病理报告中使用“CD30+皮肤淋巴增殖性疾病”这一名词，其含义是必须加上临床标准以判定患者是需要治疗的局部进行性疾病(ALCL)还是不需治疗的淋巴瘤样丘疹病复发。

表15 外周T细胞肿瘤 原发结外型：变异型和亚型 蕈样霉菌病变异型

*变形性骨炎样网状细胞增生症

*MF相关滤泡性毛囊皮脂腺粘蛋白沉积症 *肉芽肿性皮肤松弛病

原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病 *淋巴瘤样丘疹病（A型和B型）# *原发性皮肤型ALCL *边界性病损

#不看作是肿瘤

界定ALCL的金标准是什么？ 由于进来已经有了与t(2;5)(p23;q35)高度相关的ALK蛋白的抗体，于是便提出了以下的问题：它能否作为ALCL的诊断标准？临床上有t(2;5)和/或ALK阳性的患者似乎代表着一个预后相对良好的同质性组群。但其他作者注意到ALK抗体的应用经验有限，只是在近期才成为可以购得的商品，再者，有的患者有典型的形态学和免疫表型，而ALK或t(2;5)却为阴性。委员会的结论是不存在诊断ALCL的单一“金标准”，该病的诊断应结合形态学和免疫表型，而将诊断只限定在ALK阳性的病例至少在目前看来并不合理。建议对所有病例应尽可能地进行ALK染色，而且，至少为了研究的目的，应将患者标明ALCL， ALK（+）或ALK（-）。另外，病理工作者需要知道ALCL的相当宽幅的形态谱。

小结：间变性大细胞淋巴瘤

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1. 皮肤型ALCL不同于系统型ALCL吗？ 可能是。但是

*并不总是能够即时将它们鉴别开来，并且皮肤型并不总是蛰伏性的； 2. 淋巴瘤样丘疹病应列入淋巴肿瘤名录之内吗？ 否 *应连同边界性疾病一起在正文中讨论 3. ALCL的诊断有金标准吗？ 尚没有 *病理学家需熟知ALCL的形态谱

*为研究目的，患者应标明ALK（+）或ALK（-）

Hodgkin氏病（HD）

结节硬化型HD的分级：临床需要吗？ 按照英国国家淋巴瘤研究组标准（I级：基本上没有RS细胞；II级：很多RS细胞）分级结节硬化型HD，关于分级对临床的影响研究结果不尽一致，一些研究表明II级患者转归差，另一些表明两级的转归无差异。委员会建议常规临床诊断无需分级，但WHO分类应制定出明确的分级标准以便以后研究验证。

名称：霍奇金病或霍奇金淋巴瘤？ 现已明确霍奇金病是B细胞（大多数患者）的克隆性增殖，因而其本质是淋巴瘤，病理学家建议应将其更名为霍奇金淋巴瘤。委员会中则有两种意见，一些成员认为使用“病”字，可能会使患者感到困惑：不知是否患了淋巴瘤。另一些成员则遵从传统，反对不必要的更名。意见未达成一致。

淋巴细胞丰富性经典型HD(LRCHD)：是一个“真实存在”的亚型吗？ 关于该亚型的临床资料非常少，在REAL分类中被列为“暂定的”类型。委员会同意为临床目的将该病与结节性淋巴细胞为主型HD(NLPHD)分开是有其重要性的，为进行临床研究将其与其他类型经典型HD分开也是有价值的。 霍奇金样间变大细胞淋巴瘤：是真实存在的吗？ 病理学家建议将这种暂定的类型从REAL分类中撤销，因为他们相信在霍奇金病（大多数为B细胞过程）和ALCL（大多数为T细胞过程）之间可能不存在真正的生物学界线。某些ALCL可能呈现结节性生长和纤维化，因而类似于结节硬化型HD；某些NSHD也可有恶性细胞数量增多，因而类似于ALCL。然而这种类似并不表明生物学上的相关关系。病理学家应借助于免疫表型检测，必要时还可借助分子遗传学检测，尽力搞清形态学上的疑难病例。形态学上处于霍奇金病和ALCL边界的患者，表达CD15伴有或不伴有B细胞抗原者支持HD；而CD15阴性，表达T细胞抗原或ALK蛋白者支持ALCL。检出T细胞受体基因或NPM/ALK重排能肯定T细胞淋巴瘤，重排阴性则支持HD。经联合应用形态学、免疫表型和遗传学检查不能确定者，应被认为是不能分类的，再做活检或是采用对HD和ALCL均适宜的方案化疗。

小结：霍奇金病

1. 临床上需要NSHD分级吗？ 否 *为以后研究需制定明确的分级标准

2. 淋巴细胞丰富性经典型HD是一个病种吗？ 是 *需进一步研究临床特征

3. HD样ALCL是真实存在的病种吗？ 否

*病理学家应该应用免疫表型和分子遗传学技术将形态学上边界性患者分类为HD或ALCL，不能搞清者，应称为不能分类

4. 应将霍奇金病更名为霍奇金淋巴瘤吗？ 意见不一致

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*建议：二者均可使用

B和T/NK细胞淋巴瘤的临床分组

临床分组对临床工作有用吗？ 委员会的结论是：将B和T/NK细胞肿瘤分为预后组群其目的性不够明确，并可能妨碍对某些这类疾病特殊表现的了解。没有任何组群需要相同的治疗，如果治疗必须针对不同疾病进行个体化，则分组也毫无疑义，并可能引起误导。WHO分类中列出的病种都有明确定义及临床相关性，处理这些疾病的肿瘤科医生和病理工作者必须对它们中的每一个都有所了解。

临床医生需要一个疾病简目吗？ 委员会也讨论了是否应列出一个常见病种简目以便临床使用，一致同意应当使本分类全部肿瘤名录中的常见病种突出出来，以引起临床实践中可能遇到这些疾病但又非该病专家的注意。关于是否需要一个“简目”意见发生分歧。会后进行的投票表明，绝大多数肿瘤学工作者倾向于使用全目，而对常见病种加以突出。 小结：淋巴肿瘤的临床分组

1. 临床分组是必需和有用的吗？ 否 2. 应突出常见病种吗？ 是

3. 应为临床医师列一常见病种简目吗？ 否

不能分类的血液恶性疾病

尽管应用先进的免疫表型和遗传学分析，一些血液恶性疾病仍不能被分类。患者可能因取材不足，不能进行一些特殊检查或标本保存不好而不能分类，甚至一些病人已进行了全部检查，但仍不能归入WHO分类中的哪一病种。对于不能分类的患者，在病理报告中应注明不能分类的原因。不能分类病例建议使用的病种及名称见表16。

表16 不能分类的血液恶性疾病分类建议 血液恶性疾病，不能分类 髓系肿瘤，不能分类

*骨髓增殖性疾病，不能分类 *MDS，不能分类

*急性髓系白血病，不能分类 淋巴系肿瘤/淋巴瘤，不能分类 *B细胞淋巴瘤，不能分类 *T细胞淋巴瘤，不能分类 * 霍奇金病，不能分类 组织细胞肿瘤，不能分类 结论

委员会的结论：由ILSG在REAL分类提出并为WHO分类所采纳的血液肿瘤分类方法，代表着我们认定和处理独特疾病能力上的一个重要进展。这种分类方法为下述各个方面均留有余地：确认新病种和新亚型，在诊断标准中加入新资料，疾病定义和疾病命名。这次分类方案制订也在全世界的肿瘤学家和病理学家之间建立了一种新型的、令人振奋的合作与交流，这种合作与交流必将促进新知识的积累，而且有望能持续下去。WHO分类完成后，十分重要的是建立一个本

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分类方案的更新机制，以避免出现过去那种多个分类方案并存所造成的混乱状态。

WHO分类 指导委员会：Es Jaffe, NL Harris, J Diebold, G Flandrin, H-K Muller-Hermelink, J Vardiman. 荣誉顾问：C Berard, K Lennert. 委员会：R Brunning, D Catovsky, A Feller, T Grogan, NL Harris, D Knowles, H Stein, E Ralfkiaer, J Vardiman, R Warnke. 委员会成员：PM Banks, R Bartl, J Bennett, F Berger, B Borisch, JKC Chan, WC Chan, G Delsol, WT Dure, B Favara, KM Foucar, G Frizzera, Kgatter, A Georgii, DR Head, M Imbert, PG Isaacson, M Kikuchi, R Kyle, R Mann, E Matutes, E Montserrat, BN Nathwani, G Pallesen, M Paulli, RV Pierre, S Pileri, MA Piris, S Poppema, M Raphael, J Said, SH Swerdlow, B Van Camp, LM Weiss, DH Wright.

临床顾问委员会： ：CD Bloomfield, TA Lister. 临床顾问委员会成员：JO Armitage, G Brittinger, AK Burnett, GP Canellos, F Cavalli, B Coiffier, J Connors, VT DeVita, Jr.V Diehl, E Estey, B Falini, RI Fisher, C Gisselbrecht, JM Goldman, W Hiddemann, D Hoeltzer, RT Hoppe, SJ Horning, JC Kluin-Nelemans, A Levine, DL Longo, I Magrath, SB Murphy, R Ohno, C-H Pui, KP Rai, S Rosenburg, JM Rowe, AH Sarris, MA Shipp, DR Willemze, W Wilson, RA Zittoun. 特邀病理学家：CD Baroni, C DeWolf-Peeters, N Hurwitz, J Jancar, PM Kluin, R Langholm, L Peterson, D Weisenburger, CL Willman.

致谢 作者真诚感谢下列各公司和机构对此次会议提供的慷慨财务支持：Becton-Dickinson, Berlex Laboratories/Schering Berlin, Bristol Myers Squibb, the Cure for Lymphoma Foundation, Coulter Corporation, Dako A/S. F Hoffmann-La Roche, Ltd. The Leukemia Clinical Research Foundation, the Swiss Federal Office of Public Health, the National Cancer Institute, the University of Chicago Cancer Research Center, and the World Health Organization.

参考文献

1 Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Cleary M, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84: 1361,1994.

2 World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. In: Sobin LH(ed.) World Health Organization International Histological Classificayion of Tumours. Springer-Verlag. New York; Berlin(in press).

3 Bennett J, Catovsky D, Daniel M. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. Annals of Internal Medicine 103:626,1985.

4 Mann R, Berard C . Criteria for the cytologic subclassification of follicular lymphomas: a proposed alternative method. Hematological Oncology 1:187,1982.

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