・６４２・ ２０１５年７月第１６卷第７期ＣＪｒｒＷＮＪｕｌｙ ２０１５．Ｖｏ１．１６．Ｎｏ．７ ，慢性肾脏病胰岛素抵抗发生的分子机制及干预研究 杨悦①②魏日胞① 在ＩＲＳ下游，ＰＩ３Ｋ途径是胰岛素代谢的主要途径。ＰＩ３Ｋ 慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）的防治是近年来 世界范围内重要的公共卫生问题，各国对其投入逐渐增加…。 由两个亚基构成，１１０ ｋＤ的催化亚基（Ｐ１ｌｏ）和８５ ｋＤ的调节亚 ＣＫＤ患者肾功能多随时间缓慢恶化，最终将发展至终末期肾脏 基（Ｐ８５）。Ｐ８５的Ｃ端与ＩＲＳ一１结合，活化后激活Ｓｅｒ／Ｔｈｒ蛋 病（ｅｎｄ ｓｔａｇｅ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）。上世纪八十年代，Ｄｅ— 白激酶Ａｋｔ，即蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ，ＰＫＢ），促进ＧＬＵＴ４ Ｆｒｏｎｚｏ等 的研究首次发现维持性血液透析患者存在胰岛素 转位到细胞膜上，摄取葡萄糖。 ２．２胰岛素信号通路的胰岛素信号系统在实现胰 ＣＫＤ４、５期患者ＩＲ发生率分别为４４．４４％和４２．４１％，显著高 岛素生物学效应的过程中，在信号传导的各个环节受到许多因 抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）现象。我们的前期发现非糖尿病 于ＣＫＤ１～２期患者 ，ＩＲ在ＩｓＡ肾病的临床病理进展中有意 素，生理状态下各环节准确的使胰岛素根据机体需要 但如果在一些病理性因素作用下，胰岛素 义 。近年来的多项研究表明，ＣＫＤ患者常存在以ＩＲ、腹型肥 完成正常降糖功能，将导致其活性改变，发生胰岛素信号传递 胖、高血糖、高三酰甘油血症等为特征的代谢综合征，这与ＣＫＤ 信号蛋白受到影响，Ｒ发生机制复杂，包括受体前、受体、受体后等多方面 患者糖尿病风险、心血管疾病风险及全因死亡率密切相关，其 障碍。Ｉ受体后因素是最受关注也是研究最多领域。 中ＩＲ作为代谢综合征的核心环节，更被认为是ＥＳＲＤ患者不 原因，目前，同于其他传统危险因素的心血管事件死亡率危险因素，并 ＩＲＳ一１是胰岛素信号传导通路中的重要蛋白，它表面分布 ／Ｔｈｒ磷酸化位点，是信号传导调节的重要结 已经成为降低ＣＫＤ患者心血管事件新的重要治疗靶点 。本 数十个Ｔｙｒ和Ｓｅｒ构基础。ＩＲＳ一１磷酸化部位不同，信号传导功能也随之改变。 文对ＣＫＤ患者ＩＲ发生的分子机制及干预研究进行综述。 １ ＩＲ的分类 当ＩＲＳ一１发生Ｔｙｒ磷酸化时，对胰岛素信号产生正向调节，当 ＩＲＳ一１发生Ｓｅｒ／Ｔｈｒ磷酸化，对胰岛素信号产生负向调节 Ｊ。 ３ ＣＫＤ对胰岛素信号通路的影响 胰岛素作用的靶点主要是肝脏细胞、脂肪细胞和骨骼肌细 胞，根据部位不同一般将ＩＲ分为肝脏型和外周型。以２型糖 尿病、肥胖为代表的传统内分泌疾病ＩＲ主要发生在肝脏和脂 目前，受体后因素被认为是ＣＫＤ患者ＩＲ的主要原因。有 肪组织，而ＣＫＤ／ＥＳＲＤ患者ＩＲ主要存在于外周，脂肪组织处理 研究表明，ＣＫＤ患者ＩＲＳ—ＰＩ３ｋ—Ａｋｔ通路活性被抑制，慢性炎 代谢性酸中毒、维生素Ｄ、甲状旁腺激素水平、贫血、尿毒症 糖只占到全身糖处理量不到２％，所以外周骨骼肌是ＣＫＤ／ 症、ＥＳＲＤ患者ＩＲ的核心部位。在高脂诱导的ＩＲ动物模型中，ＩＲ 毒素和脂肪因子等都可能与胰岛素信号通路被抑制相关。 首先表现在肝脏，之后才出现在外周组织中，而且即使此时，骨 骼肌仍保持胰岛素敏感，与之形成强烈对比的是，ＥＳＲＤ伴ＩＲ 低 。 一３．１炎症在ＣＫＤ患者ＩＲ中的作用ＣＫＤ患者体内存在 系列复杂的营养不良和代谢紊乱，包括慢性炎症、氧化应激、 患者肝脏葡萄糖代谢无明显差异，外周骨骼肌糖摄取明显降 ＩＲ以及蛋白质能量消耗等。与其他慢性疾病相似，ＣＫＤ患者 长期处于微炎症状态，Ｃ反应蛋白（Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）、 肿瘤坏死因子 （ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｌｐｈａ，ＴＮＦ—ａ）、白细胞 介素一６（ｉｎｅｒｌｅｕｋｉｎ一６，ＩＬ一６）和细胞白介素一１Ｂ（ｉｎｅｒｌｅｕｋｉｎ一 ２胰岛素信号通路及其机制 ＩＬ一１ｐ）水平升高。微炎症和氧化应激状态在ＣＫＤ早期已 胰岛素信号传导大致可分为几个 １Ｂ，步骤 ：（１）胰岛素与细胞表面胰岛素受体结合，激活其Ｂ亚 经出现 ，这些因素长期作用，通过产生各种促炎因子诱发 ２．１胰岛素信号通路基的酪氨酸蛋白激酶；（２）酪氨酸蛋白激酶将胰岛素受体底物 （ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，ＩＲＳ）磷酸化，使之激活；（３）ＩＲＳ是胰 ＩＲ。 ＴＮＦ— 通过提高核因子ＫＢ抑制剂Ｂ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ—Ｂ ｋｉｎａｓｅ—ｐ，ＩＫＫ—ｐ）、Ｃ—Ｊｕｎ氨基端激酶（ｃ— 岛素信号通路上重要的船坞蛋白，可以激活下游两条主要信号 ｆｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）、细胞外信号调节激酶（ｅｘｔｒａ— 途径：第一条是磷脂酰肌醇一３激酶（ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３一ｋｉ— Ｊｕｎ ＮＨ２一ｔｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）、蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ－ ｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）途径，第二条是由ＧＴＰ结合蛋白Ｒａｓ的线粒体 ｃｅｌｅ Ｃ，ＰＫＣ）、Ａｋｔ、ｍＴＯＲ和糖原合成酶激酶３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎ－ 活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）途径， ｎａｓｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３，ＧＳＫ３）等Ｓｅｒ／Ｔｈｒ激酶活性 …，增加ＩＲＳ一１ Ｓｅｒ／ 胰岛素通过ＰＩ３Ｋ途径发挥正常的降血糖作用，ＭＡＰＫ途径一 ｔ般被认为与细胞生长、增殖和分化相关；（４）生物学效应：ＩＲＳ— Ｔｈｒ磷酸化。已有研究证实，向健康人体内输入ＴＮＦ一０【，骨骼 ＰＩ３ｋ—Ａｋｔ通路活化，刺激下游葡萄糖转运蛋白４（ｇｌｕｃｏｓｅ 肌Ａｋｔｌ６０亚基磷酸化增加，ＧＬＵＴ４发生功能障碍，糖摄取被 ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ４，ＧＬＵＴ４）转位，促进细胞葡萄糖摄取。 抑制，骨骼肌出现ＩＲ¨ 。此外，ＴＮＦ—ｄ还促进脂解，释放更多 ｛ 本课题为国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．８１２７３９６８，８１４７１０２７）；民政部老龄委基金资助项目（Ｎｏ．ＱＬＢ２０１４Ｗ００２）；３０１百项优势项目 （Ｎｏ．ＹＳ２０１４０８） △ 中国人民总医院肾脏病科，肾脏病研究所，肾脏疾病国家重点实验室，国家慢性肾病临床医学研究中心南开大学医学院（天津３００１９１） 通讯作者 （北京１００８５３） ２０１５年７月第ｌ６卷第７期ＣＪＩＴＷＮ，Ｊｕｌｙ ２０１５，Ｖｏ１．１６，Ｎｏ．７ ・６４３・ 游离脂肪酸。游离脂肪酸诱导细胞内二酰甘油和长链酰基辅 ＲＡＡＳ与胰岛素信号存在一段交叉作用的通路。当血管紧张素 ＩＲＳ一１和ＰＩ３Ｋ的磷酸化将受到抑制 。这一交 酶Ａ蓄积，下游ＰＫＣ活性增加，骨骼肌组织ＩＲＳ一１／２去磷酸 Ⅱ激活ＡＴ１，化 。 叉作用机制是ＡＲＢ和ＡＣＥＩ类药物缓解ＩＲ的理论基础。 对症支持治疗对于缓解ＣＫＤ患者ＩＲ也具有一定作用，包 另一方面，胎球蛋白Ａ通过阻滞酪氨酸激酶和ＩＲＳ一１的 自体磷酸化，同时诱发微炎症状态抑制胰岛素受体Ｔｙｒ激酶活 括纠正代谢性酸中毒、贫血，补充维生素Ｄ，适当增加锻炼，改 性，最终导致ＩＲ 。细胞因子信号传导抑制因子（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ 善营养不良状况等。维持性血液透析和补充ＥＰＯ至少能在一 ｏｆ ｅｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＳＯＣＳ）¨ 也通过与胰岛素受体上激酶结构 定程度上部分纠正ＥＳＲＤ患者ＩＲ，静脉营养支持或肠内低蛋白 域结合，抑制磷酸化诱导机体发生ＩＲ。 ３．２脂肪因子在ＣＫＤ患者ＩＲ中的作用 由于肾脏排泄 饮食结合酮酸补充也可以改善ＩＲ。 ４．２肾脏替代治疗与ＩＲ适宜的血液透析对ＩＲ有积极 。进 减少，ＥＳＲＤ患者血中脂肪因子水平显著升高。瘦素、脂联素、 作用，但是腹膜透析对ＩＲ的作用目前临床证据不足 抵抗素等都具有诱导ＣＫＤ患者发生ＩＲ的作用。 早前的研究表明脂肪组织分泌的促炎反应细胞因子对肌 肉胰岛素信号具有直接抑制作用 。ＣＫＤ患者肥胖与氧化应 激及胰岛素作用受损有关，ＥＳＲＤ患者炎症标志物与躯干脂肪 含量间似乎存在一定联系。减重可以降低ＣＫＤ患者炎症及氧 化应激负荷，同时减少心血管风险。 ３．３毒素蓄积对胰岛素信号通路的影响 虽然ＥＳＲＤ患 者存在ＩＲ已是公认的事实，但一直以来针对尿毒症毒素蓄积 对ＥＳＲＤ患者ＩＲ作用的研究并不多。适当的透析治疗并不能 改善ＥＳＲＤ患者长期慢性微炎症和氧化应激状态，但却可以有 效缓解ＩＲ，这也从另一个角度证明了尿毒症毒素在ＥＳＲＤ患者 ＩＲ中的重要作用。离体实验发现中分子肽可以诱导脂肪细胞 ＩＲ＿ｌ ，循环中蓄积的假尿嘧啶核苷 ’ 和非对称性二甲基精氨 酸” 也被证实是诱导ＣＫＤ患者ＩＲ重要的尿毒症毒素，甚至尿 素这种早期被认为毒性轻微毒素也被证实可以通过增加氧化 活性物质生成诱发ＩＲ。 目前，受体后因素被认为是ＣＫＤ患者ＩＲ的主要原 因Ｄ９，ｍ］。毒素蓄积本身以及继发的慢性微炎症状态、脂肪因子 蓄积、氧化应激等最终大多作用于ＩＲＳ—Ｉ及其下游的ＰＤＫ、 Ａｋｔ等信号相关分子，其中研究最多的是对ＩＲＳ一１磷酸化的改 变。已有证据表明，尿毒症毒素蓄积会导致ＩＲＳ一１ Ｔｙｒ磷酸化 减少，Ｓｅｒ磷酸化增加，同时改变下游Ａｋｔ磷酸化诱导细胞发生 ＩＲＥ 。 ３．４其他因素在ＣＫＤ患者ＩＲ中的作用适量补充维生 素Ｄ可以改善血液透析患者糖耐量和ＩＲ，单剂量１，２５一二羟 维生素Ｄ３也被证实能够改善胰岛素敏感性（ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ， ｌｓ） 。代谢性酸中毒是ＣＫＤ常见并发症，口服碳酸氢盐治疗 代谢性酸中毒可以提高Ｉｓ，同时增加胰岛素分泌 。另外，用 于纠正透析患者贫血的促红细胞生成素（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ，ＥＰＯ） 能提高运动耐力，在接受ＥＰＯ治疗后，ＣＫＤ患者糖耐量和 ＩＳ 明显升高。 ４ ＣＫＤ患者ＩＲ干预 ４．１ 药物干预 目前临床常用的胰岛素增敏剂以噻唑烷 二酮类（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤ）药物为主，其作用机制主要是 通过激活过氧化物酶体增值子活性感受器＾ｖ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｆ－ ｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ，ＰＰＡＲ一＾ｙ），降低游离脂肪酸中间代 谢产物，增加外周组织Ｉｓ Ｊ。显然，ＴＺＤ类药物更适用于糖尿 病ＩＲ而非肾脏病，另外由于其较明显的水钠潴留作用，不太适 宜在ＣＫＤ患者中推广。 我们之前的研究 表明与钙离子拮抗剂相比，ＡＲＢ类药 物能有效缓解非糖尿病患者ＨＯＭＡ—ＩＲ指数。这主要是由于 行肾移植后，患者血清瘦素水平快速下降，与此同时血清胰岛 素水平和ＨＯＭＡ—ＩＲ指数与血清瘦素水平呈显著正相关 …。 总之，ＣＫＤ患者ＩＲ发生原因复杂，是慢性炎症、毒素蓄积、 氧化应激、维生素Ｄ缺乏、贫血和营养不良等一系列因素相互 间共同作用的结果。在这些原因中，毒素蓄积作为慢性微炎 症、氧化应激状态的始动因素，其本身也可以作用与ＩＲＳ一１，最 终引发胰岛素受体信号通路上获得性缺陷。ＴＺＤｓ类药物缓解 ＩＲ效果确切，但由于其水钠潴留等副作用并不适用于ＣＫＤ患 者。ＡＣＥＩ／ＡＲＢ类药物由于ＲＡＡＳ与胰岛素信号通路存在交 叉作用，可以在一定程度上缓解ＣＫＤ患者ＩＲ。此外，适当的营 养支持，同时积极预防包括血脂异常、维生素Ｄ和ＥＰＯ缺乏、 贫血等在内的尿毒症并发症，均对提高ＣＫＤ患者Ｉｓ起积极性 作用。我们期待未来更多大样本临床观察研究能为ＣＫＤ患者 ＩＲ干预提供更多依据和选择，切实改善ＣＫＤ患者生活质量，降 低死亡率。 参考文献 １．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆ．Ｋ／ＤＯＱＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｃｌａｗ－ ｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ。ｃｌａｓｓｉｉｆｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｓｔｒａｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００２，３９（２ Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１—２６６． ２．ＤｅＦｒｏｎｚｏ ＲＡ，Ｓｍｉｔｈ Ｄ，Ａｌｖｅｓｔｒａｎｄ Ａ．Ｉｎｓｕｌｉｎ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｕｒｅｍｉａ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｓｕｐｐｌ，１９８３，１６：Ｓ１０２一Ｓｌｌ４． ３．杨悦，魏日胞，王远大，等．２２３例慢性肾脏病患者胰岛素抵抗及 其相关因素的研究．中华临床医师杂志，２０１２，６（９）：９６—９９． ４．Ｙａｎｇ Ｙ，Ｗｅｉ ＲＢ，Ｗａｎｇ ＹＤ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈｅｒ ＨＯＭＡ—ＩＲ ｉｎｄｅｘ ａｎｄ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｌｌ ＩｇＡ ｎｅ－ ｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，２０１２，７８（５）：３６３—３６８． ５．Ｇｏ ＡＳ，Ｃｈｅｒｔｏｗ ＧＭ。Ｆａｎ Ｄ。ｅｔ ａ１．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ，ａｎｄ ｈｏｓｐｉｔｌａｉｚａｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５１（１３）：１２９６—１３０５． ６．ＤｅＦｒｏｎｚｏ ＲＡ，Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ Ｅ，Ｓａｔｏ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９８１，６８（６）：１４６８—１４７４． ７．Ｌｉｚｃａｎｏ ＪＭ，Ａｌｅｓｓｉ ＤＲ．Ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃｕｒｒ Ｂｉ－ ｏｌ，２００２，１２（７）：Ｒ２３６—１１２３８． ８．Ｏｌｉｖａｒｅｓ—Ｒｅｙｅｓ ＪＡ。Ａｒｅｌｌａｎｏ—Ｐｌａｎｃａｒｔｅ Ａ．Ｃａｓｔｉｌｌｏ—Ｈｅｒｎａｎ． ｄｅｚ ＪＲ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔ． ａｎｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ，２００９，３０２ （２）：１２８—１３９． ９．Ｍｅｎｏｎ Ｖ，Ｒｕｄｙｍ Ｄ，Ｃｈａｎｄｒａ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ。ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐｏｌｙｅｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｍｌ，２０１１，６（１）：７—１３． 中国中西医结合肾病杂志２０１５年７月第ｌ６卷第７期ＣＪＩＴＷＮ。Ｊｕｌｖ ２０１５．Ｖｏ１．１６。Ｎｏ．７ １０．Ｇａｏ Ｚ，Ｚｕｂｅｒｉ Ａ，Ｑｕｏｎ ＭＪ，ｅｔ ａ１．Ａｓｐｉｉｒｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｈｏｓ・ ｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ １ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃ— ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ａ ｕｒｅｍｉｃ ｔｏｘｉｎ ｃｏｍｉｎｇ ｏｆ ａｇｅ？Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ，２００５，４６（２）：１８６—２０２． ２１．Ｄ’Ａｐｏｌｉｔｏ Ｍ，Ｄｕ Ｘ，Ｚｏｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｕｒｅａ—ｉｎｄｕｃｅｄ ＲＯＳ ｇｅｎｅｒａ－ ｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ． ｔｏｒ—ｔｒｅａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｒｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（２７）：２４９４４—２４９５０． １１．Ｐｌｏｍｇａａｒｄ Ｐ，Ｂｏｕｚａｋｒｉ Ｋ，ｔ￣ｏｇｈ—Ｍａｄｓｅｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃ— ｏｓｉｒｓ ｆａｃｔｏｒ—Ｍｐｈａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２０１０，１２０（１）：２０３—２１３． ２２．Ｍａｋ ＲＨ．Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ １．２５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｅａｌｅｉｆｅｒｏｌ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｅｄｉ— ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｖｉａ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ １６０ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４（１０）：２９３９—２９４５． １２．Ｓｅｎｎ ＪＪ，Ｋｌｏｖｅｒ ＰＪ，Ｎｏｗａｋ ＩＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一６ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅ１． ａｉｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，１９９２，６（４）：３４５—３４８． ２３．Ｋａｌａｎｔａｒ—Ｚａｄｅｈ Ｋ，Ｍｅｈｒｏｉｒａ Ｒ，Ｆｏｕｑｕｅ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ａｃｉ— ｄｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｌｎｕｔｉｔｒｉｏｎ—ｉｌａｍｍａｔｆｎｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ １ｌａｒｕ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．Ｄｉｂｅｔａｅｓ，２００２，５１（１２）： ３３９１—３３９９． ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｓｅｍｉｎ Ｄｉｌ，ａ２Ｏ０４，１７（６）：４５５—４６５． ２４．Ｍａｋ ＲＨ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｏｎ ｉｎｓｕ— １３．Ｈｅｎｎｉｇｅ ＡＭ，Ｓｔａｉｇｅｒ Ｈ，Ｗｉｃｋｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｆｅｔｕｉｎ—Ａ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｙ－ ｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ ｌｉｎ，ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ，ａｎｄ ｌｉｐｉｄ ｍｅｔｂｏｌｉａｓｍ ｉｎ ｕｒｅｍｉａ．Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ， Ｏｎｅ，２００８，３（３）：ｅ１７６５． １４．Ｗａｎｇ ＡＹ，Ｗ００ Ｊ，Ｌａｉｎ ＣＷ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｆｅｔｕｉｎ —１９９６，１２９（１）：９７—１０４． ２５．Ｙｋｉ—Ｊａｒｖｉｎｅｎ Ｈ．Ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ．Ｎ Ｅｎｓｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４，３５１ Ａ ｔｌ１ ｍａｌｎｕｔｉｔｒｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｖａｌｖｕ－ （Ｉ１）：１１０６—１ｌ１８． ２６．ＹａｎｇＹ，Ｗｅｉ ＲＢ，Ｘｉｎｇ Ｙ，ｅｔ ａＩ．Ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ａｎｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｌａｒ ｃａｌｃｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａ— ｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉｌａ Ｔｒｎｓｐｌａａｎｔ，２００５，２０（８）：１６７６—１６８５． １５．Ａｕｂｅｒｇｅｒ Ｐ，Ｆａｌｑｕｅｒｈｏ Ｌ，Ｃｏｎｔｒｅｒｅｓ ＪＯ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎａｔｕｒａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｅｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ，ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ ａｎｔｉ—ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃｅｌｌ，１９８９， ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｇｌｙｅｅｍｉａ ａｎｄ ｔｈｅ ＨＯＭＡ—ＩＲ ｉｎｄｅｘ ｉｎ ｎｏｎ— ｄｉｂｅｔｉａｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ—Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｌ，ａ ２０１３，６２（１２）：１８５８—１８６６． ２７．Ｈｏｒｉｕｅｈｉ Ｍ，Ｍａｇｉ Ｍ，１ｗａｉ Ｍ．Ｓｉｎａｌｉｇｎｇ ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ５８（４）：６３１—６４０． １６．Ｕｅｋｉ Ｋ，Ｋｏｎｄｏ Ｔ，Ｋａｈｎ ＣＲ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ，２００６，５３（１）：１—５． ＰＹ ｏｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｓ，Ｍａｅｊｉｍａ Ｓ，Ｉｋｅｄａ Ｔ，ｅｔ １ａ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｄｉｌａｙｓｉｓ ｔｈｅｒａ－ （ＳＯＣＳ一１）ａｎｄ ＳＯＣＳ一３ ｃａｕｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎ－ ２８．Ｋｏｂａｙａｓｈｉｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００４，２４（１２）： ５４３４—５４４６． ｏｆ ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｍｂｕｌａｔｏ￣ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｄｉｌｙｓｉｓ．ａ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉｌａ Ｔｒａｎｓｐｌｎｔ，ａ２０００，１５（１）：６５—７０． １７．Ｓｈｏｅｌｓｏｎ ＳＥ．Ｌｅｅ Ｊ，Ｇｏｌｄｆｉｎｅ ＡＢ．Ｉｌａｍｍａｔｉｆｎｏｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅ－ ２９．Ｅｓｔｅｇｈａｍａｔｉ Ａ，Ａｓｈｒａｆ Ｈ，Ｅｓｔｅｇｈａｍａｔｉ ＡＲ，ｅｔ ａ１．Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｏｆ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｍｏｄｅｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ａｎ Ｉｒａｎｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｏ ｄｅｔｅｃｔ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ，２００９，８４ ｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００６，ｌｌ６（７）：１７９３—１８０１． １８．ＭｃＣａｌｅｂ ＭＬ，Ｉｚｚｏ ＭＳ，Ｌｏｃｋｗｏｏｄ ＤＨ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｒ— ｔｉａｌ ｐｕｒｉｉｆｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｆａｃｔｏｒ ｆｒｏｍ ｕｒｅｍｉｃ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ｔｈａｔ ｉｎ－ ｄｕｃｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔｎｃｅ．Ｊａ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１９８５，７５（２）：３９１—３９６． １９．Ｘｕ Ｙ，Ｘｕ Ｍ，Ｂｉ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｆｅｔｕｉｎ—Ａ ｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄ ａｎｄ ｅｌｄｅｒｌｙ Ｃｈｉｎｅｓｅ．Ａｔｈ－ （３）：２７９—２８７． ３０．Ｋａｙａｃａｎ ＳＭ，Ｙｉｌｄｉｚ Ａ，Ｋａｚａｎｃｉｏｇｌｕ Ｒ，ｅｔ ａ１．ｒＩ＇ｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｓｅｒ－ ａｍ ｌｅｐｔｉｎ，ｂｏｄｙ ｆａｔ ｍａｓｓ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｒｅｎａｌ ｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２０１１，２１６（１）：１８０—１８６． ２０．Ｋｉｅｌｓｔｅｉｎ ＪＴ，Ｚｏｃｃａｌｉ Ｃ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｄｉｍｅｔｈｙｌｒｇｉａｎｉｎｅ：ａ ｃａｒｄｉｏ－ ｔｒａｎｓｐｌｎｔａａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌｎｔ，ａ２００３，１７（１）：６３—６８． （收稿：２０１５—０３—０２修回：２０１５—０４—１１） ｊ‘ Ｉ Ｉｋ ｝ ｊ ， Ｉ ｝ ｊ 曹‘｝ｊ ｒ Ｉ ｝ ｝ ｝ ｊ螗・ Ｉ ｊ ｒ ｒ业 ｝ｊｊ｝ ｊ－｝ 业ｊＩ｝ｊｌ‘坐 ｝ ｝ ｝ Ｉ｝ ｝ ｝ｊ 作４１＂・编者・读者 电子邮件投稿注意事项 为了加快本刊时效性，欢迎广大读者通过电子邮件投稿。本刊邮箱地址：ｓｘ７９６５２５８＠１２６．ｃｏｍ。作者通过 电子邮件投稿后请注意以下事项：①邮寄单位证明材料ｌ份，注明有无一稿两投、有无署名争议、是否涉及保密 等内容；②邮寄纸质稿件１份，以小４号字、１．５倍行距，Ａ４纸打印；③请邮寄审稿费人民币５０元整；④请留详 细联系电话，以便有关稿件事宜及时与您联系。此外，请经常查收您的邮箱，以便第一时间获取稿件回执以及 稿件处理等相关信息。 本刊编辑部
