2018年9月第45卷第9期云南化工Yunnan Chemical TechnologySep.2018Vol.45，No.9doi：10.3969/j.issn.1004-275X.2018.09.0412-甲基吡嗪-5-羧酸的制备工艺优化李凌光（浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000）摘 要：2-甲基吡嗪-5-羧酸是医药行业较为常见的药物中间体，文章采用高锰酸钾直接氧化法制备2-甲基吡嗪-5-羧酸，并通过单因素试验确定了最佳制备工艺：反应温度为90℃，反应时间3 h，高锰酸钾与原料2，5-二甲基吡嗪用量比例为3.0。关键词：2-甲基吡嗪-5-羧酸；制备；工艺优化中图分类号：O626 文献标识码：A 文章编号：1004-275X（2018）09-096-02Optimization of the preparation process of 2-methyl pyrazine-5-carboxylic acidLi Lingguang（Zhejiang Hisun pharmaceutical Co Ltd，Taizhou 318000，China）Abstract：2-methyl pyrazine-5-carboxylic acid is a common drug intermediate in the pharmaceutical industry.2-methyl pyrazine-5-carboxylic acid was prepared by direct oxidation of Potassium Permanganate，and the optimum preparation process was determined by single factor test.The reaction temperature was 90，reaction time was 3 h，and the proportion of Potassium Permanganate and raw material 2，5-two methyl pyrazine was 3.Key words：2-methyl pyrazine-5-carboxylic acid；preparation；process optimization2-甲基吡嗪-5-羧酸，吡嗪类氮杂环化合物，分子，摩尔质量为138 g/式C6H6N2O2（分子结构如图1所示）mol，淡黄色结晶状固体物质，熔点约为170℃。2-甲基吡嗪-5-羧酸是一种及其重要的药物中间体，主要用途是制备格列吡嗪、阿西莫司以及结核病高效药物2-甲基吡嗪-5-羧酸甲酯的原料。随着经济的快速发展，人们生活水平的不断提高，高血压、冠心病、糖尿病等疾病的发病率也逐年升高，对医药的需求也越来越高[3]。近几年，国内有几家医药厂家生产2-甲基吡嗪-5-羧酸，但产量远远不能满足市场需求。因此，优化2-甲基吡嗪-5-羧酸的制备方式，探索经济、合理的制备工艺路线对于医药行业的发展来说具有重要意义[5]。[4][2][1]多步合成法通常所用的原料为2，5-二甲基吡嗪，经氯化、酰基化、水解和氧化反应四个步骤制备2-甲基吡嗪-5-羧酸[6]。多步合成法是2-甲基吡嗪-5-羧酸制备工艺中目前文献报道使用最多的方法，但由于反应路线复杂，中间体不容易控制且所得产率较低，目前很难用于工业化生产。分子间环合反应有两种合成路线，第一种为以二氨基马来腈和丙酮醛为原料，经过环合反应、水解反应以及脱羧反应得到终产物2-甲基吡嗪-5-羧酸，工艺路线简单但反应条件苛刻，且二氨基马来腈为剧毒原料，易对实验者造成安全危害；第二种路线为邻苯二胺和丙酮醛在硫代硫酸钠催化作用下经过环合反应、高锰酸钾氧化反应以及酸化、脱羧反应得到终产物2-甲基吡嗪-5-羧酸，此反应原料易得但产率较低[7]。直接氧化法的反应原料为2，5-二甲基吡嗪，所用氧化剂为高锰酸钾。直接氧化法操作简便，合成工艺路线短，与其它合成路线相比，选择性良好，且副产物容易分离[8]。直接氧化法制备工艺可以有效节省成本，且产物收率较图1 2-甲基吡嗪-5-羧酸结构式高[9]。本文利用直接氧化法来合成2-甲基吡嗪-5-羧酸，所用氧化剂为高锰酸钾，具体合成路线如图2所示。首先将2，5-二甲基吡嗪用高锰酸钾氧化成2-甲基吡嗪-5-羧酸钾，再通过浓盐酸酸化反应得到终产物2-甲基吡嗪-5-羧酸。1 2-甲基吡嗪-5-羧酸合成工艺筛选2-甲基吡嗪-5-羧酸的制备方式主要有三种，分别为直接氧化法、多步合成法以及分子间环合反应。图2 2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成工艺路线图·96·
2018年9月第45卷第9期云南化工Yunnan Chemical TechnologySep.2018Vol.45，No.92 试验方法2.1 2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成2.1.1 实验样品2，5-二甲基吡嗪，高锰酸钾，丁酮，盐酸，无水乙醇，干燥剂，亚硫酸氢钠。2.1.2 实验过程精密量取2，5-二甲基吡嗪30 mL于250 mL四口反应烧瓶中，接入冷凝管、温度计，加热到90℃。在不断搅拌过程中向烧瓶内加入高锰酸钾溶液，滴加过程应缓慢，尽量保持在1.5 h内完成。然后用热水冲洗内壁，继续反应3 h后趁热过滤，用去离子水洗涤三次滤饼，合并滤液，将滤液减压蒸馏至50 mL后放入冰水浴中，滴加浓盐酸直至溶液pH值达到2左右为止。将混合溶液过滤，即可得到含有产物的溶液。2.2 后处理过程第一步是萃取操作。向酸化后的产物溶液中加入100 mL丁酮，萃取，重复此步骤四次。将萃取液进行减压蒸馏后即可得到淡黄色的产物。第二步是重结晶。将减压蒸馏后得到的产物置于试管中，加入80%的热乙醇溶液直至样品产物完全溶解。冷却后将析出物质过滤分离，滤饼用80%乙醇溶液清洗三次，将滤饼物质干燥后即可得到纯度较高的2-甲基吡嗪-5-羧酸。3 结果与讨论实验过程中，研究发现反应时间、反应温度以及高锰酸钾用量均会对2-甲基吡嗪-5-羧酸的产量造成影响。3.1 反应时间对产物产量的影响控制反应温度为90℃，高锰酸钾与原料2，5-二甲基吡嗪比例为3.0，分别设置反应时间为1.0、2.0、3.0、4.0、5.0，考察反应时间对产物产量的影响。结果发现随着反应时间的延长，2-甲基吡嗪-5-羧酸产量先增加，当反应时间为3 h时达到12.8 g，再度延长反应时间，产量基本保持不变。3 h是高锰酸钾反应完全所消耗的时间，当氧化剂全部反应完毕后，产物不再生成，故选择反应时间为3h。3.2 反应温度对产物产量的影响控制反应时间为3h，高锰酸钾与原料2，5-二甲基吡嗪比例为3.0，设置反应温度分别为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，考察2-甲基吡嗪-5-羧酸产量随反应温度的变化。数据变化趋势表明，2-甲基吡嗪-5-羧酸产量随着反应温度的升高呈现先增加后减小的趋势，在反应温度为90℃时，产量达到最大值。当反应温度高于90℃后，氧化剂高锰酸钾的自身分解反应速度也会加快，参与主反应的高锰酸钾量会大大降低，进而导致产量下降。3.3 高锰酸钾用量对产物产量的影响控制反应温度为90℃，反应时间3 h，将高锰酸钾和反应原料2，5-二甲基吡嗪的用量比例分别设置为2.0、2.5、3.0、3.5、4.0，考察高锰酸钾用量对产量的影响。产量随着高锰酸钾用量增加呈现出先升高后降低的趋势，在高锰酸钾与2，5-二甲基吡嗪用量比例达到3.0时，收率达到最大，为12.8 g。由反应方程式推理比例为2.0时反应完全，造成这这一结果的原因可能为高锰酸钾溶液在90℃高温条件下发生自身分解反应，实际消耗的高锰酸钾比理论值略高。而当高锰酸钾与反应原料比例超过3.0时，会过度氧化反应原料，产物中副产物增加，致使产量下降。4 结语2-甲基吡嗪-5-羧酸是一类工业化应用较多的吡嗪类衍生物，目前主要用于食品、香料、药物中间体、农药以及抗静电剂等物质的生产领域。本文采用高锰酸钾直接氧化法制备2-甲基吡嗪-5-羧酸，并通过单因素试验确定了最佳制备工艺：反应温度为90℃，反应时间3 h，高锰酸钾与原料2，5-二甲基吡嗪用量比例为3.0。在此条件下，所得2-甲基吡嗪-5-羧酸的产量值达到最大。与多步反应法和分子间环合技术相比，高锰酸钾直接氧化法制备工艺简单，所得产物收率较高，适合用于2-甲基吡嗪-5-羧酸的工业化生产领域。参考文献：[1] 陈炳和,陈文华.5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成工艺改进[J].化学试剂,2008,30(11):869-870.[2] 徐骥.2-甲基吡嗪-5-羧酸的合成研究[D].天津大学,2002.[3] 谢婷,陈文华.5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成[J].化学试剂,2011,33 (9):849-851.收稿日期：2018-07-30作者简介：李凌光（1981- ），男，浙江台州三门人，浙江海正药业股份有限公司，工程师，本科，研究方向：药物合成、药物制备工艺优化、研发等。·97·
